CN119488597A 治疗或改善自闭症和相关病症的方法 （赛欧托生物科技股份有限公司）

202180020245.92021.01.13本申请涉及治疗或改善自闭症和相关病症相容性微球和/或益生元的细菌配制剂治疗或预2者施用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、生物相容性微球和任3.权利要求1_2中任一项的方法，其中所述组合物包含聚糖酐微粒；罗伊氏乳杆菌，4.权利要求1_3中任一项的方法，其中在向所述受试者施用至少一剂每日剂量的所述7.治疗患者的胃肠道病症的方法，其包括施用包12.治疗早产儿中与早产有关的发育障碍的方法，所述方法包括向所述早产儿施用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌和药学上可接受的载13.在有此需要的早产儿中诱导催产素的方法，所述方法包括向所述早产儿施用治疗14.权利要求12或13的方法，其中所述组合物进一步包含生物相容性微球和/或益生17.治疗患者中由于抗生素方案的施用而引起的胃肠道炎症的方法，其包括向所述患18.治疗患有或预期患有与口服抗生素方案的施用有关的胃肠道炎症的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌、生物相容性微球和/或益生元的20.在有此需要的受试者中基本上预防或减少口服抗生素相关不良反应的方法，其包321.在有此需要的受试者中治疗抑郁症或焦虑症的方法，所述方法包括向所述受试者4[0001]本申请是申请日为2021年01月13日，优先权日为2020年01月13日，申请号为[0003]本申请要求2020年1月13日提交的U.S.S.N.62/960,328和2020年1月13日提交的食及农业组织和世界卫生组织，“HealthandNutritionalPropertiesofProbiotics6(1):39_51)。当细菌已经处于生物膜(表面和/或自粘附群落)的活化形式而不是浮游态调节社会大脑功能(如调节社会压力、情绪识别和记忆形成)的网络的关键组成部分向受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、生物相容性微球和任选地益生元(例如，包含聚糖酐微粒；具有保藏号ATCC5包括向受试者施用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌、生物相容性微球和/或益生元的组合[0014]在一些实施方案中，本文所考虑的治疗方法可针对有此需要的男性或女性受试[0016]图2A_B比较了配制剂A处理的幼崽和盐水处理的幼崽的胃内容物干质量(来自幼崽和盐水处理的幼崽的胃热量含量(来自D21雌性幼崽和D21雄性幼崽的数据分别显示6[0017]图3A显示盐水处理的雌性大鼠幼崽的胃内容物pH。图3B_C比较了配制剂A处理的幼崽和盐水处理的幼崽的胃内容物pH(来自D20雌性幼崽和D21雄性幼崽的数据分别显示[0020]图6A_B比较了在用盐水或配制剂A处理后的第二天(图6A)和第三天(图6B)在雌性大鼠幼崽的回肠中的维生素B12浓度。图6C_D比较了在用盐水或配制剂A处理后的第二各种SCFA(图7A中所示的盲肠乙酸盐；图7B中所示的盲肠丙酸盐；图7C中所示的盲肠丁酸[0022]图8A_B比较了在施用盐水或配制剂A后2天和3天，盐水或配制剂A处理的雌性[0023]图9A显示了幼崽撤出后母鼠的血清催产素浓度。图9B比较了在施用盐水或配制剂A后24小时16日龄雄性幼崽的血清催产素水平。图9C比较了在施用盐水或配制剂A后48[0024]图10是显示用配制剂B、浮游罗伊氏乳杆菌(Lr)或盐水处理后雌性大鼠的血浆催产素水平的图。催产素水平显示为治疗后前三天的平均值±标准误差均值(天数标注于条崽的血浆催产素水平的图。这些值显示为治疗后前三天的平均值±标准误差均值(天数标[0028]图14A_B分别显示盐水处理的和配制剂A处理的雌性大鼠的粪便钙卫蛋白和粪便乳运铁蛋白水平。图14C_D分别显示盐水处理的和配制剂A处理的雌性大鼠的粪便IL_22和[0029]图15A_C分别显示在配制剂A或盐水施用后第三天盐水处理和配制剂A处理的7[0030]图16A显示在配制剂A或盐水施用后第三天盐水处理和配制剂A处理的雌性大鼠近端结肠中胰高血糖素样肽2(GLP_2)的水平。图16B比较了盐水或配制剂A施用后第[0032]图18A_C比较了在第3天和第4天之间、第4天和第5天之间以及第5天和第6天之间从盐水或配制剂A处理的雌性大鼠收集的粪便颗粒中各种SCFA(图18A中所示的粪[0033]图19A_D比较了在R盐水或R配制剂A施用后第三天R盐水或R配制剂A处理的雌性[0035]本公开部分涉及使用包含益生菌、生物相容性微球和/或益生元的细菌配制剂来术人员通常理解的含义相同。本文引用的所有技术和专利出版物均通过整体引用并入本编辑(2001)MolecularCloning:ALaboratoryManual,3rdedition；Ausubel等人编辑(2007)CurrentProtocolsinMolecularBiology系列；MethodsinEnzymology(IRLPressatOxfordUniversityPress)；MacPherson等人(1995)PCR2:APracticalApproach；HarlowandLaneeds.(1999)Antibodies,ALaboratoryMa(2005)CultureofAnimalCells:AManualofBasicTechnique,5thedition；Gait编辑(1984)OligonucleotideSynthesis；美国专利号4,683,195；Hames和Higgins编辑(1984)NucleicAcidHybridization；Anderson(1999)NucleicAcidHybridization；Hames和Higgins编辑(1984)TranscriptionandTranslation；ImmobilizedCellsandEnzymes(IRLPress(1986))；Perbal(1984)APracticalGuidetoMolecularCloning；Miller和Calos编辑(1987)GeneTransferVectorsforMammalianCells(ColdSpringHarborLaboratory)；Makrides编辑(2003)GeneTransferandExpressioninMammalianCells；Mayer和Walker编辑(1987)ImmunochemicalMethodsinCellandMolecularBiology(AcademicPress,London)；以及Herzenberg等人编辑(1996)Weir's地2％的变化而变化。应当理解，尽管并非总是明确说明，所有数字标示前面都带有术语8[0041]出于理解本发明主题的目的以及为了构建所附专利权利要求，以下定义包括在对病症和/或可归因于该病症的不良反应的部分或完全治愈而言可以是[0047]“微球”意指在所述特定尺寸范围内的多孔和/或半渗透性的携带生物膜和/或携[0048]“可生物降解的聚合物”是指生物相容的并且可以通过机体过程在体内降解成易[0049]“生物相容的”是指递送系统的组件不会引起组织损伤或引起对人体生物系统的9参考文本Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany中。它们优[0057]预期的生物相容性微球可以包括选自下组的材料：可生物降解的聚合物和/或不(L.salivarius)、干酪乳杆菌(L.casei)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、植物乳杆菌(L.plantarum)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、短乳杆菌(L.brevis)、布氏乳杆菌(L.buchneri,)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、鼠李糖乳杆菌(B.infantis)、乳酸双歧杆菌(B.lactis)、长双歧杆菌(B.longum)、假链状双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、嗜热链球菌(S.thermophiles)、荧光假单胞菌(Pseudomonas单胞菌(P.aeruginosa)；巴西固氮螺菌(Azospirillum.brabrasilense)、生脂固氮螺菌单胞菌(P.paucimobilis)；蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)、苏云金芽孢杆菌(B.thuringiensis)、球形芽孢杆菌(B.sphaericus)；奥奈德希瓦氏菌(Shewanella杆菌(G.sulfurreducens)、G.uraniireducens、G.lovleyi；粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、脱硫弧菌(Desulfovibriovulgaris)Dechloromonasaromatic、耐辐射球菌(Deinococcusradiodurans)、Methylibiumpetroleiphilum、泊库岛食烷菌(Alcanivoraxborkumensis)、富贵古菌(Archaeglobus取决于期望的结果和/或保护。组合物的精确量还取决于从业者的判断并且对于每个个体[0072]本文提供了用于在有此需要的受试者中治疗或预防通过细菌配制剂适当治疗的[0073]在某些实施方案中，本公开在实施方案中提供了通过向受试者施用细菌配制剂[0074]本文还提供了用于在有此需要的受试者中治疗或预防通过细菌配制剂适当治疗杆菌配制剂)来治疗患者由于抗生素方案(例[0080]本文提供了使用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌、生物相容性微球和/或益生元以用于预防和/或改善和/或治疗不良胃肠道(GI)副作用(例如，来自具有GI副作用的另一种治疗，例如，抗生素施用)，包括但不限于伪膜性结肠炎(由于艰难梭菌(Clostridium配制剂)的药学上可接受的组合物来治疗受试者的抑郁症或焦虑症的方法。在某些实施方配制剂)的药学上可接受的组合物来治疗早产儿中与早产相关的发育障碍的方法。在某些包括向受试者施用治疗有效量的包含罗伊氏乳杆菌、生物相容性微球和/或益生元的组合增强是由于已知与泌乳和分泌有关的催产素水平增加(参见Pang,W.W.等人；(2007)；J773×1074×1075×6×1077×1078×1079×1×1082×1083×1084×5×1086×1087×1088×88882×10994×1095×1096×1097×8×109×109乳杆菌配制剂)可以作为与至少一种用于治疗本公开中讨论的疾病或病症的其他药剂的联日一次，每日剂量为1.9x1010个罗伊氏乳杆菌菌落形成单位和74mM麦芽糖中的185mg计包括负载24μmole益生元麦芽糖和6x109CFU罗伊氏乳杆菌(ATCC23272)的60mg聚糖酐[0101]新生大鼠的断奶研究设计如下。简而言之，将自然幼崽(每个处理组的N＝10(10只雄性和10只雌性))实施安的胃内容物干质量(来自D21雌性幼崽和D21雄性幼崽的数据分别显示在图2A和2B中)。图雄性幼崽的数据分别显示在图6C和6D中)。图2E_F比较了配制剂A处理的幼崽和盐水处理[0111]在雌性幼崽和雄性幼崽用配制剂A或盐水处理后的第二天和第三天测量回肠维6C_D比较了在用盐水或配制剂A处理后的第二天(图6C)和第三天(图6D)在雄性大鼠幼崽性大鼠幼崽回肠中的维生素B12浓度降低。图6D显示在盐水或配制剂A处理的雄性幼崽中8CD比较了在施用盐水或配制剂A后2天和3天，盐水或配制剂A处理的雌性幼崽(图8C)喂养期间观察到的升高的催产素水平在母鼠的幼崽撤出后约11天后降低。这些结果表明，配制剂A可以调节雌性大鼠的产后抑郁症。图9B比较了施用盐水或配制剂A后24小时16日葡糖基转移酶(GTF)酶。体外活化过程是对罗伊氏乳杆菌与回肠中粘蛋白聚糖接触并结合[0122]罗伊氏乳杆菌(ATCC23272菌株)在含有冻干罗伊氏乳杆菌的小瓶中以1.7x1011性大鼠在单剂量处方级阿奇霉素(45mg/kg，通过经口管饲法施用)为罗伊氏乳杆菌创造生(EIA；AssayDesigns)确定血浆催产素水平。图10是显示用配制剂B、浮均值±标准误差均值(天数标注于条上方)。使用ANOVA及随后的Tukey多重比较来比较各[0124]为了研究罗伊氏乳杆菌配制剂对幼崽血浆催产素水平的影响，向幼崽给药盐水、罗伊氏乳杆菌或300μL配制剂B(如上所述制备)。未成熟大鼠幼崽的基线循环催产素水平些值显示为处理后前三天的平均值±标准误差均值(天数标注于条上方)。使用ANOVA及随和28.8mg麦芽糖(在1mL盐水中))；和2)配制剂C(含有与配制剂B相同量的罗伊氏乳杆菌[0130]使用实施例6中描述的大鼠幼崽模型以确定最佳的罗伊氏乳杆菌配制剂和给药策伊氏乳杆菌的方案来确定是否实现了与含有完整罗伊氏乳杆菌的配制剂所见的相似功效。[0131]15日龄的雄性未成熟大鼠幼崽和雌性未成熟大鼠幼崽被随机分配以接受以下处平的DM和麦芽糖的配制剂，减少配制剂直到观察不到统计学上刺激血浆催产素水平的功Psychophysiology47,625_632)。使用单向ANOVA和Tukey检验进行多重比较来比较各组。然后用活化的罗伊氏乳杆菌配制剂随后采用裂解罗伊氏乳杆菌的方案评估最小有效的罗如先前研究中所述的雄性和雌性未成熟大鼠幼崽(每崽)以及接受盐水或含有STET缓冲液的盐水的动物作为对照。然后在成熟的雌性SpragueDawley大鼠中评估提供催产素水平统计学显著增加的最小有效罗伊氏乳杆菌配制剂(裂解[0135]图13A_D分别显示在生理盐水处理和配制剂A处理的雌性大鼠中施用阿奇霉素或显示在施用阿奇霉素后向雌性大鼠施用配制剂[0137]肠道炎症可以通过分析粪便钙卫蛋白和乳运铁蛋白水平来评估。图14A_B分别显便乳运铁蛋白水平降低。图14C_D分别显示盐水处理的和配制剂A处理的雌性大鼠的粪便[0139]可以使用炎症的粪便标志物评估回肠中的炎症。IL_10和IL_22是抗炎细胞因致配制剂A处理的雌性大鼠的回肠中IL_6(促炎细胞因子)水平降低。图15B显示配制剂A的施用导致配制剂A处理的雌性大鼠的回肠中IL_10(抗炎细胞因子)水平降低。图15C显示配制剂A的施用导致配制剂A处理的雌性大鼠的回肠中IL_22(抗炎细胞因子)雌性大鼠在施用盐水或配制剂A3天后通过断头实施安乐死，并将躯干血液收集到试管中图16B比较了雌性大鼠在施用盐水或配制制剂A的施用不改变由于阿奇霉素的施用而升高的血清[0145]粪便分泌免疫球蛋白A(sIgA)提供针对潜在的致病微生物的保护，因为它能够抵大鼠肠腔中粪便sIgA水平的增加提供了肠道图18A和18C分别显示在施用配制剂A后第2天和第3天之间排泄的粪便颗粒中乙酸盐和丁酸或配制剂A后的第三天，盐水或配制剂A处理的雌性大鼠的各种SCFA(图19A中所示的粪配制剂A处理的和盐水处理的成年雌性大鼠之间的丁酸盐水平没有统[0149]实施例3中提供的数据表明，单剂量的配制剂A在施用2_3天后显著降低了肠道炎乳杆菌配制剂(罗伊氏乳杆菌与sephadex®和麦芽糖)在健康成年志愿者中的安全性和耐[0152]罗伊氏乳杆菌Kandler(ATC[0153]30名符合条件的受试者以1:1的比例随机分配以接受配制剂B或安慰剂(盐水)的条件的受试者提供粪便采样试剂盒，以在接受配制剂B或安慰剂之前的48小时内收集预处指示受试者按照以下时间表在家中收集4份粪便样品：向受试者提供采样试剂盒以在家中[0156]符合条件的受试者根据他们被分配到的处理组接受单剂量的配制剂B或安慰剂。第1天在禁食条件下在研究地点施用配制剂B或安慰剂。施用后，向受试者提供100mL水饮[0160]该实施例详述了评估在自闭症治疗中施用罗伊氏乳杆菌配制剂的效果的研究设间受试者既不接受罗伊氏乳杆菌配制剂也不接受安慰剂。在洗脱期之后，A组接受安慰剂[0162]如果如使用DSM_5标准的金标准临床访谈和自闭症诊断观察时间表2的施用所确[0164]临床医生和护理人员报告结果测量分析由罗伊氏乳杆菌Kandler与安慰剂之间的两个配对t检验组成。每个受试者的测量值是连续测量的变化，包括CGI_S、CGI_I、ABC、性成套神经心理状态；KiTap＝儿童注意力表现的计算机化测试；ABC＝异常行为清单；[0167]尽管已经讨论了本公开的特定实施方案，但上述说明书是说明性的而非限制性全部范围应通过参考权利要求及其等效物的全部范围和说明书以及此