朱伯庸儿童版甘石青黛膏（雪花青黛膏）质量控制研究报告

朱伯庸儿童版甘石青黛膏（雪花青黛膏）质量控制研究报告报告编制单位：东方药业研发中心

报告完成时间：2018年12月

受试样品：朱伯庸儿童版甘石青黛膏（商品名：雪花青黛膏）

剂型：外用乳化型保健膏

规格：65g/瓶、100g/瓶

拟上市包装：PET塑料广口瓶包装

样品类别：儿童皮肤外用乳化型保健膏（本品不属于药品，无治疗疾病功效；仅用于完整皮肤的舒缓护理，辅助改善皮肤表层红热、干痒不适；不可替代药物治疗皮炎、湿疹等皮肤疾病，严禁用于破溃、糜烂、渗液创面）

研究目的：基于雪花青黛膏完整处方配伍，建立一套适配本复方外用乳化膏的质量控制体系；从原料药材质量、中药浸膏制备、粉体预处理、乳化基质制备、成品理化指标、微生物限度、稳定性考察、安全性质量管控等维度开展系统研究，确定质量标准、检验方法、限度要求，用于产品中试、批量生产、入库放行与货架期管控，保障儿童外用产品质量均一、稳定、低刺激。

研究依据：《中华人民共和国药典》2015年版四部通则、《化妆品安全技术规范》（2015版）、《中药外用制剂质量控制技术指导原则》、《儿童化妆品开发与质量管控技术要点》。研究周期：2017年7月—2018年11月，完成处方药材质量标准建立、制备工艺参数确认、成品质量检测、稳定性试验、杂质与风险物质筛查，拟定产品质量控制草案。目录研究概述处方药材溯源与原料质量控制中药浸膏与超微粉体制备过程质量控制乳化基质原料质量控制成品制备工艺过程质量控制成品理化质量指标与检验方法微生物限度质量控制有害物质与风险物质筛查控制包装材料（PET广口瓶）质量管控成品稳定性考察试验质量风险分析与控制措施质量标准草案拟定质量控制总结

参考文献1研究概述儿童皮肤表皮厚度仅为成人1/3，角质层薄，皮肤屏障脆弱，对外界刺激物、微生物、重金属、残留农药耐受性远低于成人。儿童外用膏剂，原料纯度、杂质含量、微生物污染、基质刺激性、粉体粒度均直接决定产品安全性。朱伯庸儿童版甘石青黛膏（雪花青黛膏）源自新安医派外治验方，经东方药业研发中心剂型改良，制作为乳化型外用保健膏，面向0~12岁儿童完整皮肤舒缓护理使用。本品处方分为四大组分：清热燥湿止痒组、养血屏障修复组、温和收敛舒缓组、乳化油脂基质体系。中药药味多达17味，同时包含植物提取物、矿物超微粉体、油脂基质、乳化稳定剂，属于多组分复杂复方乳化膏。多药材复方体系存在原料批次差异、浸膏提取波动、粉体团聚、乳化分层、微生物污染、重金属与农残富集等风险；油脂基质存在氧化酸败风险；PET包装存在迁移物风险。儿童使用场景决定本品质量控制标准要求显著严于普通成人外用膏剂。本项目围绕雪花青黛膏全链条建立质量控制体系，覆盖药材原料→中药浸膏→超微粉体→基质原料→生产过程→成品检验→包装→货架稳定性全流程。通过定性鉴别、含量检测、粒度检测、理化检查、微生物检测、有害物质筛查，确定各项质量限度；开展加速稳定性与长期留样试验，确定储存条件与有效期；识别生产全流程质量风险点，制定防控方案，建立产品放行标准，保障批量生产时不同批次产品质量稳定、可控、安全。处方全方组成

一、清热燥湿止痒组：苦参48g，黄柏32g，地肤子130g，白鲜皮65g，土茯苓95g，苍术22g，马齿苋120g，金银花78g，青黛10g（2000目超微粉）

二、养血屏障修复组：当归身75g，生地黄170g，玉竹130g，白及45g，鸡血藤80g，丹皮40g，赤芍40g，甘草124g

三、温和收敛舒缓组：煅炉甘石60g（2000目超微粉），紫草25g

四、成品基质配比：白凡士林37%，甜杏仁油31%，角鲨烷7%，精制低敏羊毛脂7%，乳化稳定剂8%，中药浓缩浸膏+预分散粉体10%本研究为产品中试配套质量研究，所建立质量标准用于企业内部生产管控与成品放行，本品不属于药品，质量控制体系不用于药品注册申报。2处方药材溯源与原料质量控制多味中药复方，原料药材质量波动是成品质量差异的首要来源。本研究对处方全部药材建立入厂检验标准，每批次药材到货后执行溯源、性状鉴别、薄层定性鉴别、杂质检查、重金属、农药残留、微生物限度检查，不合格药材禁止投料。2.1清热燥湿止痒组药材质控苦参：来源为豆科植物苦参干燥根。入厂检验：性状鉴别；薄层色谱鉴别苦参碱、氧化苦参碱；限度检查：总灰分≤7.0%，酸不溶性灰分≤1.0%；重金属铅≤5mg/kg，砷≤2mg/kg；有机磷、有机氯农药残留筛查；微生物限度控制。质控目标：控制苦参碱含量下限，保障清热止痒活性成分稳定，同时控制重金属、农残，避免带入成品。黄柏：芸香科黄皮树干燥树皮。TLC鉴别小檗碱；测定盐酸小檗碱含量；灰分、重金属、农残检查。小檗碱为本方核心抑菌舒缓成分，必须限定最低含量，防止伪品、低含量黄柏投料。地肤子：藜科地肤干燥成熟果实。性状+薄层鉴别；杂质检查，不得混入空壳、砂石；控制重金属。地肤子挥发性成分易散失，原料需密封储存，入库检测挥发油残留。白鲜皮：芸香科白鲜干燥根皮。薄层鉴别白鲜碱；检查木心杂质，白鲜皮传统炮制要求去除木心，投料原料木心占比不得超过3%；重金属、微生物检查。白鲜碱为止痒核心活性物质，原料质量直接影响成品舒缓效果。土茯苓：百合科光叶菝葜干燥根茎。薄层鉴别落新妇苷；控制总灰分、水分；土茯苓淀粉含量高，严格控制原料水分≤12%，防止储存霉变。苍术：菊科茅苍术干燥根茎。TLC鉴别苍术素；检测挥发油含量；控制水分，防止挥发油散失。苍术挥发油为燥湿活性物质，原料储存避光密封。马齿苋：马齿苋干燥地上部分。薄层鉴别黄酮类成分；严格控制原料霉变、杂质；马齿苋含糖量高，易发霉，入厂微生物必须达标。金银花：忍冬干燥花蕾或带初开的花。TLC鉴别绿原酸、木犀草苷；检测绿原酸含量；控制硫残留，严禁硫熏金银花投料；硫熏会引入二氧化硫，儿童外用产品严格限制二氧化硫残留。青黛：爵床科马蓝等茎叶加工品。来源重点核查，防止掺伪；鉴别靛蓝、靛玉红；限定靛玉红最低含量。处方要求2000目超微粉碎，原料粗粉先检验合格，再进入超微粉碎工序。青黛常存在掺伪石灰、滑石粉，入厂必须检查。2.2养血屏障修复组药材质控当归身：伞形科当归干燥根的主身部位，剔除尾须。TLC鉴别阿魏酸；控制挥发油；检查二氧化硫，杜绝硫熏当归。优先选用当归身，避免大量当归尾投料，保障养血活血组分稳定。生地黄：玄参科地黄干燥块根。TLC鉴别梓醇；检查水分、总灰分；控制二氧化硫残留。生地黄含糖高，极易吸潮霉变，入库水分严控。玉竹：百合科玉竹干燥根茎。TLC鉴别玉竹多糖；控制霉变、虫蛀；检查二氧化硫。玉竹养阴生津，多糖为主要活性组分，原料霉变会造成多糖降解。白及：兰科白及干燥块茎。TLC鉴别白及多糖；控制杂质，防止掺入其他伪品。白及多糖是屏障修护核心物质，原料质量直接影响膏体修护效果。鸡血藤：豆科密花豆干燥藤茎。TLC鉴别黄酮类成分；检查灰分、重金属。牡丹皮（丹皮）：毛茛科牡丹干燥根皮。TLC鉴别丹皮酚；检测丹皮酚含量；丹皮酚易挥发，原料密封避光保存。赤芍：毛茛科芍药干燥根。TLC鉴别芍药苷，测定芍药苷含量；控制重金属。甘草：豆科甘草干燥根及根茎。TLC鉴别甘草酸、甘草黄酮；检测甘草酸含量；控制重金属、农残。甘草在方中佐制苦寒药刺激性，甘草黄酮为舒缓核心组分，必须保证原料含量。2.3温和收敛舒缓组药材质控煅炉甘石：碳酸盐矿物菱锌矿煅烧品。矿物原料，重点质控：主成分氧化锌含量；重金属铅、镉、砷；粒度初筛；可溶性盐检查。处方需要2000目超微粉，原料煅炉甘石粗粉检验合格后方可粉碎。矿物原料极易重金属超标，儿童外用产品重金属限度严于普通外用制剂。紫草：紫草科新疆紫草干燥根。TLC鉴别紫草素；检测紫草素含量；避光储存，紫草素遇光易降解。2.4药材原料通用质量限度所有药材入厂均执行：水分、总灰分、酸不溶灰分；重金属（Pb、As、Hg、Cd、Cu）；农药残留；微生物限度（需氧菌总数、霉菌酵母菌总数，不得检出致病菌：沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）。

不合格药材一律拒收，每批次药材留存样品，留样保存至产品有效期后1年。3中药浸膏与超微粉体制备过程质量控制本品分为中药水提浓缩浸膏与矿物药超微粉体两条前处理生产线，浸膏与粉体混合后，再加入乳化基质，前处理工序是质量波动最大环节，必须设置过程控制点。3.1中药浓缩浸膏制备质控将除青黛、煅炉甘石以外全部植物药材，加水回流提取，滤过，合并滤液，减压浓缩得到中药浸膏。投料核对：严格按处方比例投料，双人复核药材种类、重量，防止错投、少投。提取过程控制：提取温度、提取时间、加水量在线记录；控制提取终点（浸出液薄层鉴别达标）。温度过高会造成甘草黄酮、丹皮酚、紫草素等热敏成分降解。浓缩工序：减压低温浓缩，浓缩温度≤65℃，防止活性成分高温破坏；浓缩终点控制相对密度，浸膏相对密度1.20~1.25（60℃测）。密度过高，浸膏粘稠，后续乳化困难；密度过低，浸膏含水过多，成品膏体容易霉变、破乳分层。浸膏中间检验：每批次浸膏检测性状、相对密度、薄层鉴别（苦参碱、小檗碱、甘草酸、芍药苷）；微生物限度；重金属；浸膏留样。不合格浸膏禁止进入下一工序。3.2超微粉体制备质控青黛、煅炉甘石单独采用气流超微粉碎，目标粒度2000目。粉碎前原料检验：青黛、煅炉甘石粗粉检验合格。粉碎工艺控制：气流粉碎压力、粉碎时间；粉碎环境湿度控制，防止粉体吸潮团聚。粉体成品检测：粒度分布检测（D90≤6.5μm，对应2000目）；粒径过大，颗粒粗糙，涂抹刺激儿童薄嫩皮肤；粒径过细，粉体极易团聚，分散困难。粉体鉴别：TLC鉴别青黛的靛玉红；煅炉甘石氧化锌含量复测；重金属复测；粉体水分检查。预分散处理：粉体加入少量基质预分散，防止粉体直接加入乳化体系团聚结块。预分散后检验分散状态，无肉眼可见颗粒团块方可投料。3.3浸膏+粉体混合中间体质控浸膏与预分散粉体混合，得到“中药浓缩浸膏+预分散粉体”复合中间体（占成品总质量10%）。中间体检验项目：性状、薄层鉴别、固形物含量、粒度、微生物、重金属。中间体是核心中间物料，检验合格，才可投入乳化基质中。4乳化基质原料质量控制基质占成品90%，全部油脂、乳化辅料直接接触儿童皮肤，基质的酸败、杂质、致敏物是产品刺激性主要来源，基质原料入厂全项检验。白凡士林（37%）：药用级白凡士林。检验：性状、熔点、酸碱度、杂质、重金属、微生物；检测有机酸，控制氧化变质。选用低杂质白凡士林，避免黄凡士林，减少杂质刺激。甜杏仁油（31%）：冷榨甜杏仁油。检验：酸值、过氧化值；重金属；微生物。油脂酸值、过氧化值是油脂氧化核心指标，酸败油脂会产生刺激性醛酮物质，引发皮肤红痒。入厂过氧化值限度≤5.0meq/kg。角鲨烷（7%）：植物来源角鲨烷。检验：纯度、酸值、过氧化值；杂质筛查。角鲨烷和人体皮脂结构接近，严控杂质，降低致敏风险。精制低敏羊毛脂（7%）：精制脱脂低敏羊毛脂。重点检测：游离羊毛脂醇、致敏杂质；酸值、过氧化值。普通羊毛脂存在致敏杂质，必须采用精制低敏规格，入厂检测致敏相关杂质，降低儿童接触过敏风险。乳化稳定剂（8%）：非离子型乳化体系。检验：性状、pH、重金属、微生物；不使用强刺激性乳化剂。检验乳化能力，保证膏体长期不分层。基质原料通用质控：所有油脂原料密封避光储存；每批次检测酸值、过氧化值；微生物限度；重金属。油脂原料一旦过氧化值超标直接拒收。5成品制备工艺过程质量控制雪花青黛膏为水油乳化型膏剂，乳化工艺参数直接影响膏体稳定性、细腻度。乳化制备全过程设置关键工艺控制点（CPP）。油相制备：白凡士林、甜杏仁油、角鲨烷、低敏羊毛脂、乳化稳定剂加热熔融，搅拌，控温70~75℃；温度过高油脂加速氧化；温度过低乳化不完全。油相制备完成取样检验熔融状态，无固体颗粒。水相制备：中药浸膏预热，控温65~70℃。乳化均质：油相缓慢加入水相，高速均质乳化；控制均质转速、均质时间。均质不足：粉体团聚，膏体粗糙；均质过度：膏体容易破乳分层。降温阶段：乳化完成后缓慢搅拌降温至40℃以下，加入预分散青黛、煅炉甘石粉体，低速搅拌混匀。必须低于40℃再加粉体，高温会造成青黛靛玉红、紫草素受热分解。脱气：真空脱泡，消除膏体内气泡，防止灌装后气泡导致局部氧化。灌装：PET广口瓶灌装，控制装量差异；灌装环境为洁净车间，环境微生物控制，减少生产过程污染。工艺中间取样：乳化完成后取样，检查膏体外观、细腻度、pH、初步稳定性（离心试验）。离心试验：3000r/min离心30min，无分层、无析油为合格。不合格批次不得灌装。生产环境控制：生产车间洁净度；空气浮游菌、沉降菌；人员卫生；设备清洁验证，防止交叉污染。6成品理化质量指标与检验方法成品灌装完成后，每批次成品执行理化检验，作为放行依据。性状：本品为灰蓝色细腻乳化膏体，质地均匀，无粗颗粒、无结块、无异味；不得有油水分层、析油、析水现象。鉴别（薄层色谱TLC定性鉴别）

（1）苦参、黄柏：TLC检出苦参碱、小檗碱特征斑点；

（2）甘草：TLC检出甘草酸特征斑点；

（3）丹皮、赤芍：TLC检出丹皮酚、芍药苷斑点；

（4）青黛：TLC检出靛玉红特征斑点。

定性鉴别用于确认复方药材投料无误，不存在缺药、替换药材。pH值：取本品5g，加新煮沸放冷的水50mL，搅拌，测定pH。限度：4.5~7.0。儿童皮肤偏弱酸性，pH过高或者过低，会破坏皮肤屏障，引发刺激。pH低于4.5酸性过强，高于7.0碱性刺激，均判定不合格。粒度：显微镜/粒度仪检测，膏体中固体颗粒D90≤6.5μm（2000目），无大于25μm粗颗粒。粗颗粒会物理摩擦刺激儿童皮肤。装量：按《中国药典》四部最低装量检查法，65g、100g规格，装量不低于标示量。离心稳定性试验：3000r/min，30min，无分层、析油、出水。耐热耐寒试验耐热：40℃放置24h，恢复室温，膏体无分层、无析油；耐寒：-10℃放置24h，恢复室温，膏体无分层析油。

考察温度波动下乳化体系稳定性。活性成分含量限度（内控指标）

内控定量检测：小檗碱、苦参碱、甘草酸、靛玉红。设置含量上下限，保证不同批次之间活性成分波动范围可控，避免批次间舒缓效果差异过大。7微生物限度质量控制本品为外用保健膏，用于儿童完整皮肤，微生物控制要求严格。检验参照《中国药典》2015版四部微生物限度检查法。

限度标准需氧菌总数≤100CFU/g霉菌和酵母菌总数≤10CFU/g不得检出：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌。

检验要点：膏体为油脂基质，需要采用合适的乳化稀释方法消除抑菌基质干扰。每批次成品必须检测微生物。微生物超标会造成皮肤感染风险，儿童皮肤抵抗力弱，致病菌零容忍。

同时建立生产环境微生物监控，定期监测车间空气、设备表面、人员手部微生物，控制生产过程引入污染。8有害物质与风险物质筛查控制针对儿童外用产品，开展风险物质筛查，严控重金属、有害元素、农药残留、有害微生物。重金属及有害元素（Pb、As、Hg、Cd、Cu）

成品限度：铅≤3mg/kg；砷≤2mg/kg；汞≤1mg/kg；镉≤0.5mg/kg。矿物药煅炉甘石是重金属高风险来源，药材中间体、成品均重复检测。农药残留：筛查有机磷、有机氯、拟除虫菊酯类农药残留，参照《化妆品安全技术规范》限度。多味植物药材，农残会富集在浸膏中，成品必须筛查。有害物质排除：不添加激素、抗生素、荧光增白剂；每批次成品内控筛查糖皮质激素、抗生素，杜绝非法添加。重要提示：本品为外用保健膏，配方设计不含激素、抗生素，但质量控制中增加非法添加筛查，防范生产交叉污染风险。基质氧化产物：检测油脂氧化产物，控制酸值、过氧化值，防止油脂酸败产生刺激性物质。成品酸值≤2.0mg/g，过氧化值≤6.0meq/kg。9包装材料（PET广口瓶）质量管控拟上市包装为PET塑料广口瓶，包装直接接触膏体，包装材料的溶出物、迁移物是质量风险点。PET瓶入厂检验：外观、壁厚、密封性；材质鉴别；重金属迁移试验；溶出物检测。密封性试验：灌装成品后，负压检漏，防止漏气，油脂氧化、微生物侵入。迁移物考察：在加速试验条件下，考察PET瓶中低分子物质向膏体迁移。PET材质在高温光照下，少量低聚物可能迁移，儿童外用产品需要评估迁移安全性。储存遮光评估：PET瓶为半透明，确定产品必须避光储存，包装标签标注避光密封保存。光照会加速青黛靛玉红、紫草素降解，油脂氧化。10成品稳定性考察试验为确定储存条件、有效期，开展长期留样稳定性、加速稳定性试验，样品为65g、100gPET瓶装雪花青黛膏。

试验批次：中试3批样品。

试验条件：长期稳定性试验：温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%；取样时间：0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月。检测项目：性状、pH、粒度、薄层鉴别、含量、理化、微生物、酸值过氧化值。加速稳定性试验：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%；取样0、1、2、3、6个月。加速试验用于快速评估膏体乳化体系稳定性、成分降解、油脂氧化。稳定性试验结果总结（截至2018年11月）3批中试样品，加速试验6个月数据：性状：膏体颜色轻微变暗，无分层、析油；pH：轻微小幅下降，仍在4.5~7.0限度范围内；薄层鉴别：各特征斑点均可检出；活性成分：靛玉红、紫草素随光照、高温有缓慢降解，证明必须避光储存；微生物限度：全部合格，无超标；油脂酸值、过氧化值小幅上升，未超标。长期留样12个月样品，各项指标稳定。

结论：在避光、密封、常温储存条件下，产品有效期暂定24个月；高温、光照会加速活性成分降解、油脂氧化，包装标签必须标注避光密封保存。11质量风险分析与控制措施采用FMEA失效模式分析，识别全流程高风险点：风险环节风险描述风险等级控制措施药材原料药材掺伪、重金属/农残超标高入厂全项检验，药材溯源，不合格拒收，留样超微粉体粉体粒度不达标，团聚中高粒度在线检测，预分散工艺控制浸膏制备高温造成活性成分降解中低温减压浓缩，控制浓缩终点密度乳化工序均质不足，膏体分层高关键工艺参数锁定，中间离心试验检测油脂基质油脂氧化酸败，产生刺激物高原料酸值过氧化值检验，避光储存原料成品储存光照导致青黛、紫草成分降解中高PET瓶包装，标签强制标注避光保存微生物污染生产过程致病菌污染高洁净车间管控，原料、中间体、成品三级微生物检测非法添加生产交叉带入激素抗生素中每批次成品激素抗生素筛查，设备清洁验证重点风险防控：矿物药煅炉甘石重金属、油脂氧化、热敏活性成分降解、粉体粒度、微生物污染。12质量标准草案（企业内控）朱伯庸儿童版甘石青黛膏（雪花青黛膏）内控质量标准【性状】本品为灰蓝色细腻乳化膏，均匀，无粗颗粒，无油水分层，无酸败异味。

【鉴别】薄层色谱可检出苦参碱、小檗碱、甘草酸、丹皮酚、靛玉红特征斑点。

【检查】

pH：4.5~7.0

粒度：固体颗粒D90≤6.5μm，无大于25μm粗颗粒

装量：符合最低装量规定

稳定性：3000r/min离心30min，不分层、不析油

酸值≤2.0mg/g；过氧化值≤6.0meq/kg

重金属：铅≤3mg/kg，砷≤2mg/kg，汞≤1mg/kg，镉≤0.5mg/kg

微生物限度：需氧菌总数≤100CFU/g，霉菌酵母菌≤10CFU/g；不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌。

【含量测定】（内控）小檗碱、苦参碱、甘草酸、靛玉红，设置上下限。

【储存】避光，密封，常温保存。

【有效期】24个月。13质量控制总结朱伯庸儿童版甘石青黛膏（雪花青黛膏）是多味中药浸膏+矿物超微粉体复合乳化型儿童外用保健膏，处方组分复杂，质量影响因素多。本研究从原料药材溯源、浸膏与粉体前处理、基质辅料、乳化生产工艺、成品理化、微生物、有害物质、包装材料、稳定性试验，建立完整全链条质量控制体系。本处方质量控制难点在于：多植