2026年药物临床试验统计分析计划制定规范

2026年药物临床试验统计分析计划制定规范所有统计分析计划的制定必须严格匹配试验方案预设的核心研究目的，不得在数据库锁定、揭盲后临时新增未预先声明的核心分析目标，确需调整分析框架的必须同步完成试验方案修订、伦理委员会审查批准、申办方/主要研究者/生物统计负责人三方签字确认的正式变更记录，变更原因、调整内容、对整体研究结论的潜在影响需单独形成可溯源文档，嵌入试验原始数据库的备查文件夹永久留存。本规范适用于化药、生物制品、中药及天然药物的I-IV期临床试验，以及采用真实世界证据支持上市注册的确证性临床试验、适应性设计临床试验等所有需向药品监管部门提交的统计分析计划制定。统计分析人群的定义需明确可操作的量化标准，全分析集严格遵循意向性治疗原则，所有随机化后至少接受过一次研究药物给药、且存在至少一次可评估疗效终点数据的受试者必须纳入，仅当受试者存在随机化入组错误、未接受任何研究药物给药、无任何可评价的疗效数据三种情形时可从全分析集中排除，排除理由需逐例附原始医疗记录佐证，经独立数据监查委员会审核签字确认后方可生效。符合方案集的纳入标准需明确列出所有关键方案违背的判定阈值，包括给药依从性低于80%或高于120%、误用了方案明确禁止的合并用药、关键疗效访视超出预设时间窗14天及以上、存在影响疗效终点评估的重大入组不符合情形等，所有方案违背项的判定必须有原始医疗记录作为支撑，不得由统计团队单方判定。安全性分析集必须纳入所有随机化后接受过至少一次研究药物给药的受试者，无论是否存在方案违背，不得剔除任何符合该标准的受试者，所有不良事件、实验室检查异常、生命体征异常的统计均基于该数据集完成。主要疗效终点的分析方法必须在试验方案中预先指定，统计分析计划中需明确统计模型的所有参数设置：连续型主要终点若采用协方差分析，需明确纳入的协变量为方案预设的所有预后因素，包括基线疗效值、年龄分层、疾病严重程度分层、研究中心等，协变量的选择不得在数据揭盲后调整，若预设交互效应项，需明确交互效应的检验水准、交互效应存在时的亚组分析策略。分类型主要终点若采用卡方检验、多因素逻辑回归，需明确校正的协变量、缺失值的处理方式，缺失值不得随意采用末次观测结转，必须预先指定多重插补的模型参数、插补次数不低于20次、合并效应的计算方法，插补模型中必须纳入所有与缺失机制、终点指标相关的变量，包括基线特征、中途退出原因、已有的疗效观测值等，插补结果需同步给出完整病例分析的结果作为敏感性分析验证。生存类主要终点需明确采用Kaplan-Meier法估计生存率，Log-rank检验进行组间比较，Cox比例风险模型校正预设协变量，需预先设定比例风险假定的检验方法，若假定不成立需明确采用时间依存协变量模型或限制性平均生存时间作为替代分析方法，删失数据的判定标准必须明确，仅当受试者未出现终点事件、且在删失时点前完成了至少一次有效访视确认未发生终点时可判定为删失，失访受试者的删失时点为最后一次可确认未发生终点的访视时间，不得随意将失访时点定为研究结束时间。次要疗效终点需明确所有分析顺序、检验水准的调整策略，若次要终点用于支持上市申报的获益宣称，必须预先设定多重性调整方法，可采用层级检验顺序、Bonferroni校正、Holm法、守门法等，调整后的整体一类错误率必须控制在双侧0.05（或预设的单侧检验水准0.025）以内，不得在揭盲后随意调整检验顺序或多重性调整方法。所有探索性终点的分析结果仅用于后续研究的假设生成，不得用于支持核心获益结论，分析方法可灵活选择，但需在统计分析计划中明确标注其探索性质，结果呈现时需明确说明为探索性分析，不提供正式的统计学推断结论。安全性分析需统一采用2026年生效的MedDRAv28.0及以上版本进行不良事件编码，按系统器官分类、首选术语分类统计，不得随意合并或拆分术语。治疗相关不良事件的判定标准必须预先明确，研究者判定为肯定相关、很可能相关、可能相关的均纳入治疗相关不良事件的统计范畴，需分别统计所有不良事件、治疗相关不良事件、严重不良事件、导致停药的不良事件、导致剂量调整的不良事件的发生率，预设组间比较的需明确组间比较采用Fisher精确检验（样本量低于总例数20%的不良事件）或卡方检验，不得采用近似检验。实验室检查指标需同时分析其异常值的发生率、治疗前后的变化值、转归情况，异常值的判定标准采用试验中心的实验室参考范围，多中心试验参考范围不一致的需预先指定标准化方法或按中心分层分析，所有出现有临床意义的异常值的受试者需逐例列表说明异常程度、是否与研究药物相关、转归情况。生命体征、心电图、影像学检查的安全性分析需明确异常的判定标准、组间比较的统计方法，所有与基线相比的有临床意义的异常变化需单独统计。亚组分析需在统计分析计划中明确所有预设亚组，亚组的划分标准必须基于基线特征，不得基于治疗后出现的变量划分亚组，亚组分析需明确采用交互效应检验评估亚组与治疗效应的交互作用，只有交互效应检验达到预设的显著性水准（双侧0.1）时才可进一步解读亚组内的治疗效应，不得随意挑选阳性亚组结果作为核心结论，亚组分析结果仅作为主要分析结果的补充，不得推翻全分析集的主要分析结论。敏感性分析需预先指定至少两种针对主要终点的敏感性分析方法，包括针对缺失值的不同处理方式（末次观测结转、多重插补、完整病例分析）、针对协变量的不同调整策略（纳入全部预设协变量、仅纳入基线疗效值）、针对异常值的不同处理方式（保留异常值、剔除异常值、1%/99%缩尾处理），所有敏感性分析的结果需与主要分析结果进行一致性比较，若敏感性分析结果与主要分析结果不一致，需详细说明差异原因、对研究结论的潜在影响。采用真实世界数据作为外部对照的临床试验，统计分析计划中需明确外部对照队列的匹配方法，倾向得分匹配的需明确协变量选择范围、卡钳值不超过0.2、匹配比例不超过1:3，采用逆概率加权的需明确权重计算方法、截断值设定，匹配或加权后所有协变量的标准化均数差需小于0.1才可认定均衡性良好，外部对照的疗效分析需同时给出原始队列分析、匹配后队列分析、加权后队列分析的结果作为敏感性验证。适应性设计临床试验需明确预设的适应性调整规则，包括样本量重估的触发条件、调整的幅度不超过预设样本量的50%、一类错误率的控制方法，期中分析的时间点、停止边界采用O'Brien-Fleming边界或预设的其他有效边界，所有适应性调整的规则不得在揭盲后修改，期中分析的结果必须严格保密，仅独立数据监查委员会可获取，不得泄露给申办方、研究者、统计核心分析人员，避免引入偏倚。数据质控流程需在统计分析计划中明确，包括原始数据与数据库的一致性核查比例不低于10%、逻辑核查覆盖所有变量的逻辑关联、异常值核查、缺失值核查，所有数据核查的质疑需得到研究者的书面回复确认后才可锁定数据库，数据库锁定必须在揭盲前完成，数据库锁定后不得随意修改，确需修改的必须提交正式数据修改申请，说明修改原因、修改内容、对分析结果的影响，经申办方、主要研究者、生物统计负责人、独立数据监查委员会四方签字确认后才可修改，修改记录需永久留存。统计分析报告的所有结果必须与统计分析计划预设的内容一致，不得随意新增未预设的分析内容，确需新增的必须说明原因、留存正式记录，结果呈现需包括所有分析人群的