特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用

特殊病理、生理情况患者

抗菌药品应用10/14/20261特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用1/56主要内容一、肝功效减退时抗菌药品应用二、肾功效减退时抗菌药品应用三、老年患者抗菌药品应用四、新生儿和小儿患者抗菌药品应用五、妊娠期和哺乳期患者抗菌药品应用10/14/20262特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用2/56一、肝功效减退时抗菌药品应用肝脏是人体最大腺体,其功效十分复杂。许多药品经由肝脏生物转化、解毒

和去除。肝功效损害时药品体内过程会受到不一样程度影响。10/14/20263特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用3/56药品在肝内代谢

第一期是在肝脏氧化还原或水解酶作用下药品被氧化还原或水解,所产生代谢物生物活性与母药不一样,并可产生毒性。第二期是在肝脏转移酶作用下代谢物与葡糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成极性增加、可溶解代谢物,易从胆汁或尿中排泄,这些代谢产物大多数毒性较低。10/14/20264特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用4/56肝功效减退时抗菌药品药动学药品在肝内代谢过程中细胞色素P450是最主要药品代谢酶。药品代谢可属第一期,也可属第二期或二期兼有。肝脏含有相当大代偿能力,所以只有肝功效严重受损时才会发生药动学显著改变。10/14/20265特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用5/56引发药动学改变原因肝脏本身代谢和去除能力降低,常见于严重急性病毒性肝炎伴肝实质显著损害时。肝硬化门脉高压侧枝循环建立,降低了药品经肝脏代谢和解毒作用。10/14/20266特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用6/56引发药动学改变原因肝病时药品与蛋白质亲和力降低,以及肝损害时清蛋白合成降低均使药品游离部分增加,反抗菌药品而言,即具抗菌活性游离部分增加。肝硬化门脉高压时胃肠道粘膜瘀血、水肿、并常伴慢性炎症而增厚,可因食管、胃底静脉曲张、破裂等情况而显著影响口服药品吸收过程。10/14/20267特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用7/56肝脏损害部位不一样对药品代谢影响肝脏病变累及肝小叶,则影响显著,多见于病毒性肝炎,也可见于酒精性肝炎患者。在原发性胆汁肝硬化早期,病变主要累及门脉区,对药品肝内代谢影响不显著,直至终末期肝实质受损时才表现为肝脏代谢药品功效减退。10/14/20268特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用8/56

一些药品对肝药酶有诱导作用,如利福平在疗程中血药浓度可因药品肝内代谢加速而降低,但在肝功效损害者,对肝药酶诱导作用降低,致血药浓度较正常人显著增高。10/14/20269特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用9/56肝功效减退时应用抗菌药品依据当前惯用肝功效试验并不能反应肝脏对药品代谢去除能力，所以不能作为调整给药方案依据。肝病时抗菌药品选取及其给药方案制订参考:肝功效减退对该类药品药动学影响肝病时该类药品发生毒性反应可能性10/14/202610特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用10/561.由肝脏去除但仍可应用抗菌药品这类药品主要由肝脏去除，肝功效减退时去除显著降低，但无显著毒性反应，肝病患者仍可应用，但需慎重，必要时减量并严密监测肝功效。属这类情况者有红霉素等大环内酯类（不包含红霉素酯化物)、林可霉素、克林酶素等。10/14/202611特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用11/56大环内酯类抗生素应用除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳酸盐等主要由肝胆系统去除，胆汁中浓度可达血药浓度数十倍，但在功效减退患者中并无药品浓度在血中急骤升高或肝毒性报道，所以可按原剂量或略减量慎重使用。阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者消除半衰期延长，肝功效减退者使用时应严密观察，并减量应用。克拉霉素在中、重度肝功效减退者药时曲线下面积（AUC)改变不大，如同时伴肾功效损害时需调整剂量应用。10/14/202612特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用12/56克林霉素、林可霉素应用克林霉素在肝病时去除半衰期显著延长，自正常3h延长至6.4h，去除减慢，血药浓度升高，可引发血清转氨酶升高;也有在严重肝病时应用未见显著毒性反应报道，应慎重使用，并需减量给药，必要时监测血药浓度。林可霉素应用于肝病报道较少，但肝病时其去除降低，故也宜减量慎用。

10/14/202613特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用13/562.由肝脏去除或代谢应防止应用抗菌药品这类药品主要经肝或有相当量药品经肝去除或代谢，肝功效减退时药品去除或代谢物形成降低，造成毒性反应发生，所以该类药品在肝病时应防止应用。这类药有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B.四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。10/14/202614特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用14/56

氯霉素、红霉素酯化物应用氯霉素：肝功效减退时，氯霉素与葡糖醛酸结合作用受损，使未代谢药品血药浓度升高，可发生氯霉素对血液系统毒性反应，如抑制红细胞生成等;也可出现黄疸和血清转氨酶重复升高。红霉素酯化物：肝病患者应用易出现黄疸、血清转氨酶升高等毒性反应。

10/14/202615特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用15/56利福平、氨苄西林酯化物应用利福平:该药有肝毒性，并可与胆红素竞争酶结合，造成高胆红素血症。肝病患者应用后更易发生，与异烟肼适用于肝病患者更易造成肝毒性，应防止应用。氨苄西林酯化物:肝病时酯水解后毒性产物可在体内积聚，造成毒性发生。10/14/202616特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用16/56异烟肼应用异烟肼:该药参加药品肝代谢酶系统存在着遗传变异，正常人中存在着异烟肼快乙酰化和慢乙酰化两种情况，慢乙酰化者消除半衰期可为快乙酰化者2倍。肝功减退者应用该药后，含有肝毒性代谢产物乙酰肼排泄减慢，尤对慢乙酰化者更为显著，可造成肝毒性。10/14/202617特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用17/56两性霉素B.四环素类

应用两性霉素B:该药可致肝毒性和黄疸，肝功效减退者应用更易造成肝毒性，所以严重肝病患者禁止使用该药。四环素类:四环素、土霉素可致严重肝脂肪变性，肝病时应用尤其轻易造成肝损害，应防止应用。半合成四环素类还未见肝毒性报道。10/14/202618特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用18/56磺胺类、酮康唑、咪康唑应用磺胺药:这类药品在肝内代谢，可致肝损害，并可与胆红素竞争血浆蛋白与其结合，引发高胆红素血症，肝病时防止应用。酮康唑、咪康唑:二者主要在肝内代谢灭活，严重肝病患者应防止应用，如确有指征可在监测血药浓度后慎重应用。10/14/202619特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用19/563.经肝、肾两路径去除应减量应用抗菌药品这类药品经肝、肾两路径去除，肝功效减退时血药浓度升高，如同时有肾功效损害时则血药浓度升高得更显著。严重肝病时需减量应用。这类药品有脲基青霉素类美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，严重肝病时阿洛西林需减量50%。头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等也经肝、肾排泄，尤以前二者自肝胆系统排出为多，可排除给药量40%，在严重肝病时，尤其肝肾功效均减退时应减量应用。10/14/202620特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用20/564.经肾排泄不需调整剂量应用抗菌药品该类药品经肾排泄，肝功效减退时不需调整剂量应用。这类药品有氨基糖苷类（庆大、妥布、阿米卡星等)青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类等。环丙沙星和诺氟沙星在肝硬化患者中药动学参数改变不大，不需减量。

10/14/202621特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用21/565.肝功减退时氟喹诺酮类药品应用主要经肝脏代谢培氟沙星在肝硬化患者中去除半衰期显著延长，应慎重用药并减量；氟罗沙星在肝硬化伴腹水患者需减半应用；氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血药浓度及去除半数期略增及延长，应减量应用。因为氟喹诺酮血药浓度增高后易出现严重不良反应（如抽搐等)，所以肝功效不全有指征应用该类药品时应测定药品浓度，作为剂量调整参考。10/14/202622特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用22/56二、肾功效减退时抗菌药品应用肾功效减退感染者接收抗菌药品治疗时，主要经肾排泄抗菌药品及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况;所以肾功效减退时依据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全主要办法。10/14/202623特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用23/56肾功效减退时抗菌药品药动学1、对消除过程影响2、对吸收过程影响3、对体内分布过程影响4.对药品代谢影响10/14/202624特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用24/56对消除过程影响抗菌药品在体内经肾和非肾路径去除，肾功效降低造成经肾去除药品消除半衰期(t1/2)延长，从而使体内药品消除减慢、血药浓度升高。一些毒性较大抗菌药品，尤其毒性反应与血药浓度亲密相关者，如氨基糖苷类，则必须调整药品维持量，而首次剂量仍可按原量给予;尤其在药品半衰期延长情况下，首剂给药以尽快到达体内有效血药浓度对治疗严重感染至关主要。10/14/202625特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用25/56对吸收过程影响肾功效衰竭时药品吸收速率以及吸收程度均可降低。口服或肌注吸收均降低,此与患者普通情况差相关。所以肾功效衰竭伴严重感染患者均应采取静脉注射给药。10/14/202626特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用26/56对体内分布过程影响药品分布容积（Vd)在肾功效减退时可因各种原因影响而发生改变，如水肿、脱水，又如血浆清蛋白降低使药品与蛋白结合降低，药品游离部分增多，使分布容积增大，但最终血药浓度值普通仍较正常肾功效者略低。10/14/202627特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用27/56对药品代谢影响药品经肾小管分泌或肝代谢后大多数极性升高,成为易溶代谢物自肾排泄。肾功效减退时,这类代谢产物可在体内积聚,生物转化结果常使药品抗菌活性消失或降低,而毒性则可升高。10/14/202628特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用28/56抗菌药品易发生肾毒性原因肾脏血供丰富,肾组织中药品浓度高。药品由肾小管分泌或再吸收,使肾小管细胞接触药品浓度远较其它组织、器官高。肾脏内皮细胞表面积大,易于成为抗原抗体复合物沉积场所。肾功效损害时主要经肾排泄药品或其代谢产物在体内积聚显著,成为加重肾毒性或其它系统毒性主要原因。10/14/202629特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用29/56肾功减退时抗菌药品剂量调整依据肾功效损害程度抗菌药品对肾毒性大小药品体内过程，即药动学特点。药品经血液透析或腹膜透析后可去除程度药品半衰期是调整用药主要依据;因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。10/14/202630特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用30/56肾功效减退时抗菌药品选取依据抗菌药品体内代谢过程和排泄路径，对肾脏和其它主要脏器毒性大小，可将抗菌药分为:原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须降低者不易应用者10/14/202631特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用31/56原剂量或剂量略减抗菌药品这类药品由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量;包含大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素部分品种。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B即使t1/2改变不大，但因两药对血液和肾脏毒性，所以应依据病情权衡利弊后再给予减量应用。10/14/202632特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用32/56剂量需适当调整抗菌药品这类药品无显著肾毒性或轻度肾毒性，但因为排泄路径主要为肾脏，肾功效减退时药品可在体内积聚，t1/2延长，所以在肾功减退时均需依据肾功效减退情况适当调整剂量。如青霉素血药浓度超出100mg/l或脑脊液浓度超出8mg/l时则有出现"青霉素脑病”可能；在青霉素每日剂量超出1000万U，而患者内生肌酐去除率低于0.334ml/s时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生"脑病”外，还可造成电解质紊乱。10/14/202633特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用33/56剂量必须降低抗菌药品这类药品都有显著肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性发生;血液透析可去除大部分氨基糖苷类，所以透析后可加用全量或半量;腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽可能防止应用。10/14/202634特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用34/56不宜应用抗菌药品这类药品有四环素类（多西环素除外)呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内显著积聚，产生对神经系统毒性反应。10/14/202635特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用35/56肾功效减退时给药方案调整依据肾功试验调整剂量依据内生肌酐去除率调整剂量和给药间隔依据血药浓度监测结果制订个体化给药方案10/14/202636特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用36/56

依据肾功试验调整剂量即在肾功效轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。肾功效试验中以内生肌酐去除率最具参考价值;在肾功正常时其为1.503~2.004ml/s，肾功效轻度损伤时为0.835~1.336ml/s，中度损伤时为0.167~0.835ml/s，重度损伤时低于0.16ml/s。10/14/202637特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用37/56依据内生肌酐去除率调整剂量和给药间隔肾损伤时药品剂量能够减量或延长给药间隔，延长给药间隔常使血药浓度波动幅度增大，可影响严重感染疗效;肾损伤时减量更适宜，也可两种方法结合应用;首次剂量仍按正常剂量给予。除阿奇霉素、克林霉素、氯霉素、多西环素和乙胺嘧啶剂量可维持原剂量外，大多数抗菌药品均需降低剂量或延长给药间隔。10/14/202638特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用38/56依据血药浓度监测结果制订个体化给药方案对于毒性大氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药品调整给药剂量和给药间隔最理想方法就是经过测定血药浓度设计个体化给药方案。个体化给药方案拟订可按峰—谷浓度法调整，此法简便易行，但非定量，仅作粗略估算;也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔，该法较为准确;最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案设计。10/14/202639特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用39/56肾功效衰竭者透析治疗时抗菌药品剂量调整一些抗菌药品可经过透析从体内去除,使血药浓度降低而影响疗效,此时需补给剂量,而有些药品则不受透析影响或影响甚小,此时剂量则不需调整。氨基糖苷类、多数β—内酰胺类可经过透析去除,需补给剂量。氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响,无需补充剂量。10/14/202640特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用40/56三、老年患者抗菌素应用老年人含有与成年人不一样生理特点,所以抗菌药品体内过程也有对应改变。老年人抗感染应用抗菌药品时,应依据其药代动力学特点合理使用。因为抗菌药品在老年人体内过程改变,尤其是药品体内去除降低,血药浓度增高,以及老年患者心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、泌尿生殖系统等原发疾病增多,使得在抗菌治疗中易发生不良反应。10/14/202641特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用41/56老年人抗菌治疗中应注意

尽可能防止使用毒性大抗菌药品如确有指征应用该类药品时需调整给药方案。这类药品有氨基糖苷类和万古霉素,老年患者应用时需进行血药浓度监测,据此调整给药方案,或依据患者内生肌酐去除率减量应用。10/14/202642特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用42/56老年人抗菌治疗中应注意

减量应用毒性低ß—内酰胺类抗菌素这类药品即使毒性低微,但大多数主要经肾排泄,老年患者药品去除显著降低,t1/2延长,所以宜依据内生肌酐去除率降低情况调整剂量应用。普通无肾病史70岁以上患者可减半量应用,必要时进行血药浓度监测。10/14/202643特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用43/56老年人抗菌治疗中应注意

老年人感染时宜用杀菌剂因为免疫功效降低和组织器官功效退化,病灶内细菌去除更有赖于抗菌药品杀菌作用。10/14/202644特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用44/56四、新生儿和小儿抗菌药品应用药品在新生儿体内分布容积和新生儿体表面积均较成人为大,所以新生儿抗菌药品用量较按体重计算者略高,但因为其肾发育不成熟,药品半衰期可较成人长数倍,所以给药间隔普通较成人或年长儿为长。这种情况适合用于毒性低、主要由肾排泄ß—内酰胺类抗菌素,如青霉素、头孢菌素等。10/14/202645特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用45/56新生儿患者抗菌药品应用新生儿期因为肝酶系统不足,肾排泄能力不完备,一些毒性大抗菌药品,如主要经肝代谢氯霉素、磺胺药,主要经肾排泄氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、四环素类等均应尽可能防止应用。如确有指征应用氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等时,必须有血药浓度测定,并个体化给药,以确保治疗安全有效。多粘菌素类、四环素类、磺胺类、呋喃类均不宜选取。10/14/202646特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用46/56新生儿患者抗菌药品应用氟喹诺酮类药品不宜在新生儿中应用。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差,肌注抗菌药品时易出现硬结而影响吸收。所以新生儿不易肌注给药。新生儿体重和组织器官成熟与日俱增,药动学过程不停虽日龄增加而改变,所以需按照日龄不一样而调整给药方案。10/14/202647特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用47/56小儿患者抗菌药品应用小儿患者尽可能防止使用氨基糖苷类抗菌药,这类药品含有显著耳、肾毒性。临床确有应用指征又无其它毒性低抗菌药品可供选取时,方可选取该类药品。用药期间严密观察药品不良反应。有条件,应监测血药浓度,进行个体化给药。10/14/202648特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用48/56小儿患者抗菌药品应用万古霉素和去甲万古霉素也有一定耳、肾毒性,小儿有明确指征时方可应用,并严密观察不良反应,并监测血药浓度,进行个体化给药。四环素不可用于8岁以下小儿。喹诺酮防止用于18岁以下患者。10/14/202649特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用49/56五、抗菌药品在妊娠期和哺乳期患者中应用

妊娠期抗菌药品应用孕妇接收抗菌药品治疗时必须考虑到药品对母体和胎儿两方面影响，既能治愈母体感染，对胎儿也必须安全，所以须依据药品在孕妇和胎儿体内药理学特点用药。孕妇血浆容量增多，血浆蛋白量降低，在使用惯用剂量情况下，血药浓度较正常人为低。当剖宫产产妇用庆大霉素时，其血药浓度可较非妊娠期妇女应用相同剂量时约低50%。10/14/202650特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用50/56妊娠期抗菌药品应用妊娠期间血流增速，肾血流量、肾小球过滤和肌酐去除率均增加，使主要经过肾去除庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类、大多数青霉素类和头孢菌素类消除加紧，血药浓度降低;所以妊娠期用药剂量应略高于普通惯用量。但妊娠期因为肝脏负荷增加，易发生肝脏损害，所以防止应用四环素、红霉素酯化物。

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