09、局部麻醉药(邓小明)

局麻药长海医院麻醉科邓小明江来PharmacologyofLocalAnesthetics定义历史化学结构作用机制局麻药的临床应用局麻药的不良反应定义

局麻药是一类能可逆地阻滞神经传导的药物。历史500’s 秘鲁人首次应用古柯叶作为精神药物1850’s可卡因分离成功并应用于皮下注射 1884年SigmundFreud研究了可卡因效果历史1884 CarlKoller首次将可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科,标志现代局部镇痛的开始。历史1884 HalstedandHall将可卡因

应用于牙科1891/1904/1905Einhorn描述、

应用、普及普鲁卡因合成时间：1931-丁卡因;1943-利多卡因;1952-氯普鲁卡因;1956-甲哌卡因;1959-丙胺卡因;1963-布比卡因;1972-依地卡因;1993-罗比卡因化学结构

局麻药为弱碱性,其结构由芳香基团和胺基以酯键或酰胺键连接而成。酯类或酰胺类局麻药临床差异在于产生不良反应的可能性和代谢机制均不同。

化学结构酯类:酰胺类:普鲁卡因

R—COO—R—NR—NHCO—R—N12RR3421RR34HN——COO—(CH)—N222CH25CH25R—

疏水性芳基R,R3,R4—亲脂性碱基12化学结构酯类局麻药（普鲁卡因、可卡因、氯普鲁卡因和丁卡因)的酯键可被血浆胆碱酯酶裂解，血浆半衰期短（数分钟)。主要代谢产物为对氨苯甲酸。酰胺类局麻药（利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因和罗哌卡因)主要在肝脏代谢，血浆半衰期长（数小时)。

局麻药的代谢NHCCH3OCHNR1R2R3HydroxylationandconjugationN-dealkylation(andcyclization)R4HydrolysisHydrolysisAmideEster作用机制阻滞神经轴突动作电位的传导对静息电位和阈电位无影响可降低动作电位上升速率而使其达不到阈电位012340–80–400ACDBMembranepotential(mV)Time(msec)Developinglocalanestheticblock作用机制作用于Na+通道上的特异受体,阻断Na+内流。局麻药在非解离状态下以被动扩散的形式透过细胞膜在解离状态下与Na+通道结合作用机制影响神经阻滞速度、强度和作用时间的因素脂溶性大的局麻药易通过神经细胞膜,麻醉效价高蛋白结合率高的局麻药作用时间长作用机制pKa决定神经阻滞速度。pKa是局麻药分子解离成离子化与非离子化两部分各占50%时的pH值。pKa低的局麻药非离子化分子多，易透过神经膜，起效快。组织pH值降低时，局麻药分子中非离子化分子减少，起效减慢。

R-NH+

R-N+H+acid basepH=pKa+logbaseacid作用机制作用机制神经纤维的差异性传导周围神经纤维

细神经纤维比粗神经纤维更易被阻滞。但局麻药只需在郎飞结处起作用,故有髓鞘的神经纤维比无髓鞘的神经纤维更易被阻滞。

纤维种类髓鞘直径（μm）功能A-α++6~22运动传出，本体感觉传入A-β++6~22运动传出，本体感觉传入A-γ++3~6肌梭传出A-δ++1~4痛、温和触压觉传入B+<3自主神经结前纤维C—0.3~1.3痛、温和触压觉传入和自主神经结前纤维神经纤维分类

作用机制周围神经阻滞顺序交感神经阻滞,外周血管扩张和皮肤温度升高痛觉和温觉丧失本体觉丧失触压觉丧失运动阻滞作用机制病理生理因素CO减少时,酰胺类局麻药的分布容积和血浆清除率降低,血药浓度升高,毒性增加。肝脏有疾病时,酰胺类局麻药毒性增加作用机制肾脏疾病的影响较小血浆胆碱酯酶活性降低的病人（新生儿、孕妇)，对酯类局麻药的耐受性下降。

局麻药的临床应用选择局麻药必须考虑手术时间、麻醉方法、手术要求、局麻药的毒性和禁忌证。局麻药的临床应用局麻药的联合应用

氯普鲁卡因-布比卡因、利多卡因-布比卡因、甲哌卡因-丁卡因的联合应用,起效快、作用时间长,但仍有争议。

局麻药的临床应用局麻药的联合应用

一次总量小于1000mg:P+2L+10D+5B+5R局麻药的临床应用辅助用药

肾上腺素（目的)延长麻醉药作用时间降低血管内吸收速率，降低全身毒性增加神经阻滞强度有助于判断硬膜外导管是否误入血管有助于评估试验剂量局麻药的临床应用肾上腺素（用法)局麻药中加入肾上腺素（1：20万)，药液pH值高，起效快肾上腺素最大剂量，小儿不超过10μg/kg，成人不超过200~250μg/kg肾上腺素禁用于侧枝循环差的部位和局部静脉麻醉。另外，严重心血管疾患、甲亢和子宫胎盘功能低下的病人慎用局麻药的临床应用碳酸氢钠

局麻药中加入碳酸氢钠可提高pH值,增加局麻药非离子化自由碱基浓度。非解离形式比例增加使局麻药扩散快,起效时间短。

局麻药的临床应用

局麻药起效时间作用时间强度毒性应用酯类

普鲁卡因快短低低局部浸润麻醉，脊麻氯普鲁卡因很快短低很低局部阻滞，硬膜外麻醉丁卡因慢很长高中等脊麻，神经阻滞酰胺类

利多卡因快中等中等中等最常用的局部药甲哌卡因中等中等中等中等局部浸润麻醉，神经阻滞，硬膜外麻醉布比卡因慢很长高高所有的长时间的局部和区域麻醉依替卡因快很长高中等神经阻滞，硬膜外麻醉，运动阻滞强于感觉阻滞罗哌卡因慢长高中等感觉阻滞强于运动阻滞，心脏毒性小于布比卡因常用的局部麻醉药普鲁卡因

时效短，45~60min;有血管扩长作用;pKa高，呈高解离状态，扩散和穿透力差;小剂量即抑制中枢，可施行普鲁卡因静脉复合麻醉;与琥珀胆碱作用于相同的酶，可延长肌松作用。

丁卡因

长效局麻药，起效时间需10~15min，时效达3h；效能和毒性都是普鲁卡因的10倍；1%等渗液用于眼科；0.1%~0.2%丁卡因与1.0%~1.5%利多卡因用于硬膜外麻醉起效快、时效长。

氯普鲁卡因

起效快6~12min；时效短，30~60min；1%用于局部浸润麻醉；2%~3%用于硬膜外麻醉，具有代谢快，胎儿血内浓度低的优点，适用于产科麻醉；氯普鲁卡因溶液pH3.3；大量注入蛛网膜下腔可引起严重的神经并发症。

利多卡因

中效局麻药，弥散广，穿透力强，无明显血管扩张作用;毒性随药物浓度增加;静脉应用可治疗室性心律失常。

甲哌卡因

麻醉效能和毒性与利多卡因相似；pKa接近生理范围pH，与利多卡因相比，血内浓度高50%，胎儿/母体比率达0.65~0.7，不适用于产科麻醉。

依替卡因

利多卡因衍生物，蛋白结合率增加50%，脂溶性也增加50%；起效快，时效持久。

布比卡因

结构与甲哌卡因相似，毒性为甲哌卡因1/8；作用时间比利多卡因、甲哌卡因长2~3倍，比丁卡因长25%；胎儿/母体比率为0.30~0.44，对产妇较为安全，对新生儿无明显抑制；注入血管可导致心血管虚脱，由于其与组织结合强而难于复苏。

罗哌卡因

结构与布比卡因、甲哌卡因相似;脂溶性>甲哌卡因和利多卡因，<布比卡因;神经阻滞效能>利多卡因，<布比卡因;对心脏兴奋和传导抑制均弱于布比卡因;适用于产科阻滞和镇痛，可避免运动神经的阻滞。

左旋布比卡因（速卡)

对心脏兴奋和传导抑制均弱于布比卡因；即使发生毒性也易于恢复；0.75%速卡应用于硬膜外麻醉起效时间与布比卡因相似，感觉阻滞时间比布比卡因长，运动阻滞则短一些，腹肌松弛充分，与布比卡因无差异。

局麻药的不良反应变态反应

发生率很低，尤其酰胺类

临床表现:四大表现

治疗是对症处理和全身支持局麻药的不良反应局部毒性反应

局麻药浓度过高或神经接触时间过长所致神经毒性（运动感觉长期缺失)细胞毒性（红细胞溶解)组织毒性（血管收缩导致局部组织坏死)局麻药的不良反应中枢神经毒性反应局麻药选择性抑制大脑抑制性通路临床表现为亚中毒症状

兴奋

抑制处