毒理学基本概念农药毒理学教学

毒理学的基本概念毒理学基本概念第一节 毒物、毒性和毒作用第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系第三节 表示毒性常用指标第四节 安全限值2021-07-181毒理学的基本概念第一节

毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志2021-07-182毒理学的基本概念毒物及其分类2021-07-183·在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison)。

毒理学的基本概念毒物及其分类2021-07-184·按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等;食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等;日常化学品：化妆品、洗涤用品等;农用化学品：如化肥、杀虫剂等;医用化学品：如药物、消杀剂等;环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等;生物毒素：如动物毒素、植物毒素等;军事毒物：如芥子气等战争毒素;放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。

毒

性2021-07-185·一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为毒

该物质的毒性(toxicity)。理 ·毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可学

对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的

的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对基

的，关键是此种物质与机体接触的量。本 ·选择毒性（selective toxicity)：指一种概

化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其念

他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

毒理学的基本概念毒

性2021-07-186·影响毒性的因素:· 剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等)；接触期限、接触速率和接触频率；毒理学的基本概念接触期限急性毒性试验2021-07-18724小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒毒

性毒理学的基本概念·接触频率毒

性123毒作用的浓度范围ACCBAB↑2021-07-188↑↑

↑

↑单次染毒

重复染毒图1在不同的染毒频率和消除率的条件下,剂量和靶器官内浓度的关系毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-189·化学物质的毒作用（toxiceffect)又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-1810·毒作用的分类:速发或迟发性作用局部与全身作用

可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-1811·速发或迟发性作用:速发性毒作用(immediate

effect)

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后,经一定时间间隔才出现的毒性作用。

毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-1812·局部与全身作用:局部毒性作用(local

effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic

effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-1813·可逆与不可逆作用:可逆作用(reversible

effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible

effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。毒理学的基本概念毒作用及其分类2021-07-1814·过敏性反应:过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction),是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

·特异体质反应:通常是指特异体质反应(idiosyncraticreaction)机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。毒理学的基本概念损害作用与非损害作用2021-07-1815· 损害作用(adverse effect)的特点:1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响,寿命可能缩短。

2.机体功能容量降低。3.机体对外加应激的代偿能力降低。4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。毒理学的基本概念损害作用与非损害作用2021-07-1816· 非损害作用(non-adverse effect)的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变;不引起机体功能容量的降低;不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范

围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机

体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其

他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

损害作用与非损害作用2021-07-1817毒·损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起理

生物学作用。而在生物学作用中,量的变化往往引起质学

变化,所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义的

有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是基

损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展,将不断本

现新的概念和方法,有可能过去认为是非损害作用的生概

学作用,会重新判断为损害作用。因此,应充分地认识念对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。

毒理学的基本概念毒效应谱(spectrum of toxic effects):指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡毒效应谱2021-07-1818毒理学的基本概念靶器官(targetorgan):õ外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。õ许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。õ在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。õ某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。

2021-07-1819靶器官某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多毒

种原因：理

①该器官的血液供应;学

②存在特殊的酶或生化途径;的

③器官的功能和在体内的解剖位置;基

④对特异性损伤的易感性;本

⑤对损伤的修复能力;概

⑥具有特殊的摄入系统;念

⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡;⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。

2021-07-1820靶器官毒理学的基本概念生物学标志(biomarker,biologicalma指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标,可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。

2021-07-1821生物学标志毒理学的基本概念·

接触生物学标志(biomarker

of

exposure)2021-07-1822

是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。

体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。

生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。

生物学标志毒理学的基本概念效应生物学标志(biomarkerofeffect)

指机体中可测出的生化、生理、行为等方面

的异或病理组织学方面的改变,可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息·

包括反映期生物效应(earlybiological

effect结构和／或功能改变(alteredstructure／functio及疾病(disease)三类标志物。2021-07-1823生物学标志毒理学的基本概念易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的因多态性,属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性,亦可映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高危人群2021-07-1824生物学标志毒理学的基本概念生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量

生物学效应健康效应易感性标志图2

从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系2021-07-1825毒理学的基本概念通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志推广到人体和人群研究,生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供系,可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度;易感性标志可鉴定易感个体和易感人群,应在2021-07-1826险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志毒理学的基本概念第二节

剂量、剂量－量反应关

系和剂量－质反应关系剂量量反应与质反应剂量-量反应关系和剂量－质反应关系剂量-反应曲线2021-07-1827毒理学的基本概念剂量剂量(dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量,可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose),是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose),是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。

2021-07-1828毒理学的基本概念ÿ反应（response)指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。

2021-07-1829量反应与质反应毒理学的基本概念量反应与质反应·量反应(gradedresponse)通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。·质反应(quantal response) 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属

于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数

值表示，而只能以"阴性或阳性”、"有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为

质反应。

2021-07-1830毒理学的基本概念剂量-量反应关系和2021-07-1831剂量-质反应关系剂量－量反应关系（graded dose-response relationship)表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量－质反应关系（quantal dose-response relationship)表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。

毒理学的基本概念剂量-量反应关系和2021-07-1832剂量-质反应关系·剂量－量反应关系和剂量－质反应关系统称为剂量－反应关系,是毒理学的重要概念。在毒理学研究中,剂量－反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

毒理学的基本概念剂量-反应曲线对称S形曲线S形曲线非对称S形曲线直线抛物线2021-07-1833毒理学的基本概念2021-07-1834毒理学的基本概念第三节

表示毒性常用指标致死剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带2021-07-1835毒理学的基本概念第三节

表示毒性常用指标毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量毒性参数毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为2021-07-1836终点的各项毒性参数)毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量)致死剂量2021-07-1837毒·致死剂量或浓度

指在急性毒性试验中理

外源化学物引起受试实验动物死亡的剂学

量或浓度,通常按照引起动物不同死亡的

率所需的剂量来表示。基 ·绝对致死量或浓度(LD100或LC100)本 ·半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)概 ·最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)念 ·最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)毒理学的基本概念致死剂量2021-07-1838绝对致死量或浓度(LD100或LC100):指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

·最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01):指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。·最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0):指一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度。毒理学的基本概念阈剂量和最大无作用剂量2021-07-1839·阈剂量（threshold dose)指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL)。

ac急性阈剂量（acute threshold dose, Lim )为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch)则为长期反复多次接触所得。

毒理学的基本概念阈剂量和最大无作用剂量·观察到的损害作用的最低剂量(lowestobserved adverse effect level,LOAEL)在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。

2021-07-1840毒理学的基本概念阈剂量和最大无作用剂量2021-07-1841·最大无作用剂量(maximal no-effectdose,ED )指化学物质在一定时间内，按0一定方式与机体接触,用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

毒理学的基本概念阈剂量和最大无作用剂量·未观察到的损害作用剂量(no observedadverse effect level,NOAEL)在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质不引起机体(人或实验动物)形

态、功能、生长、发育或寿命可检测到

的有害改变的最高剂量或浓度。

2021-07-1842毒作用带毒·毒作用带（toxiceffectzone)是表理

示化学物质毒性和毒作用特点的重要参学

数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作的

用带。基本概念2021-07-1843毒理学的基本概念毒性参数和安全限量的剂量轴2021-07-1844毒作用带低

高──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值或VSDNOAEL阈LOAEL└────┘慢性NOAEL阈LOAEL

MTD

MLD

LD50

LD100└────┘

LD01急性毒理学的基本概念毒作用带2021-07-1845·急性毒作用带（acute toxic effectzone,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大;反之,则说明引起死亡的危险性小。

毒理学的基本概念毒作用带2021-07-1846·慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch)为性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Z

=

Lim/Limch

ac

chZ 值大,说明Limch

ac

ch与Lim 之间的剂量范围大,由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大;反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

毒理学的基本概念第四节安全限值2021-07-1847·

安全限值即卫生标准是指为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间