肿瘤化放疗恶心呕吐的处置专家讲座

肿瘤化放疗恶心呕吐防治湖南省肿瘤医院欧阳取长肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第1页恶心、呕吐是化疗和放疗常见不良反应

恶心、呕吐是最令癌症患者恐惧经历癌症患者对化、放疗担忧……Contents2

症状 严重程度（评分)呕吐 1（168)恶心 2（156)脱发 3（108)顾虑将要进行化疗 4（96)在门诊接收治疗 5（54)不得不接收注射 6（53)呼吸短促 7（49)连续疲劳 8（47)失眠 9（40)影响家庭/伴侣 10（39)影响工作/家务 11（34)焦虑/担心 12（29)抑郁 13（26)体重下降 13（26)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第2页呕吐所产生危害病人脱水,电解质紊乱,吸入性肺炎,病情加重厌食、营养差、虚弱、精神抑郁无法忍受呕吐,降低对深入化疗依从性,畏惧甚至拒绝化疗或更改治疗方案伤口裂开、食管撕裂影响患者生活质量、自理能力降低肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第3页呕吐所产生危害家眷增加家眷心理负担加重经济负担增加护理工作量降低对化疗信心肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第4页所以，怎样降低恶心、呕吐发生率，减轻恶心、呕吐症状，是肿瘤临床工作者应高度重视问题!肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第5页恶心、呕吐定义恶心:呕吐前驱感觉,但也可单独出现,可自行终止,也可接着干呕。主要表现为上腹部特殊不适感,常伴有头昏、流涎、面色苍白、冷汗、心动过速和血压降低等迷走神经兴奋症状。干呕:是横膈和腹肌痉挛性运动所致,普通发生在恶心时,最终常引发呕吐。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第6页恶心、呕吐定义呕吐:是指胃内容物或一部分小肠内容物,经食管反流出口腔一个复杂反射动作。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第7页恶心、呕吐生理学过程第一阶段:恶心，心动过速、出汗、流涎;肠鸣消失;胃肠张力和蠕动减弱;十二指肠肌张力增强，可伴或不伴有十二指肠反流。第二阶段:干呕，突发性膈肌、胸腔和腹肌收缩运动，此时胃上部放松而窦部短暂收缩。第三阶段:呕吐，膈肌下降;腹肌收缩，胃窦部连续收缩，贲门开放等一系列运动，致腹腔内压力升高，使胃内容物反流到食管经口腔排出体外。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第8页放化疗引发呕吐机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体)迷走传入神经末梢肝门静脉脑干背侧迷走背核复合体（

孤束核及最终区，5－HT3受体、多巴胺-2受体、NK-1受体等)脑干腹侧中枢模式发生器呕吐中枢外周化疗药品及代谢产物精神、感觉原因等信号源化疗肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第9页5-HT

阿片类物质乙酰胆碱

P物质多巴胺NK-1

δ、κ受体

参加呕吐神经递质和受体

组胺参加呕吐神经递质和受体肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第10页每一个止吐药品都能阻断一个受体大部分,阻断呕吐神经通路,在呕吐发生过程不一样点发挥他们作用。呕吐最终共同通道还没有发觉,所以,没有任何单一止吐药能够在化疗引发各阶段呕吐中提供完全保护作用。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第11页预期性呕吐急性呕吐迟发性呕吐呕吐分类突破性呕吐肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第12页急性呕吐:用药后数分钟到数小时内出现，普通5-6小时达最高峰，24小时内缓解。迟发性呕吐:用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂,CTX和ADM。DDP引发迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可连续6-7天。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第13页预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现且需解救治疗呕吐。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第14页影响呕吐原因化疗药品种类，剂量，给药路径和方法既往化疗史:是否合理有效应用止吐药性别:女性病人呕吐重年纪:年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻体质:体质弱人呕吐重饮酒量:常大量饮酒者呕吐轻肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第15页止吐药品机理和分类经过阻断介导呕吐神经递质而发挥止吐作用，可分为：５－HT3受体拮抗剂皮质类固醇多巴胺受体拮抗剂苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质)受体拮抗剂肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第16页5-HT3受体拮抗剂抗癌药品恶心/呕吐防治基石作用机理

经过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床惯用5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂：

帕洛诺司琼（Ｐalonosetron)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第17页高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名通用汉字名（商品名）上市时间生产企业Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华企业Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内企业Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特企业Palonosetron帕洛诺司琼.7.25HelsinnHealthcare肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第18页高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名s半衰期（h)生物利用度惯用静脉剂量惯用口服剂量Ondansetron恩丹西酮456%4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超出32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼860%5mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼910mg/支;10mg/日Dolasetron多拉司琼7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第19页第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂及特点:昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼

、多拉司琼、雷莫司琼与5-HT3受体亲和力相同,半衰期均<9小时肝肾功效异常无须调整剂量个体差异大,提议用最小有效剂量肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第20页对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):

高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药品:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有显著恶心肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第21页第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂及特点Ｐalonosetron,帕洛诺司琼与5-HT3受体亲和力较已经有其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药品血浆半衰期长达40小时临床疗效:

对急性恶心/呕吐控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药品所致迟发性呕吐控制率显著好于第一代拮抗剂肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第22页副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相同（头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高)FDA同意适应症（.7.25):中高致吐性化疗药品引发急性呕吐中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第23页Palonosetron对高致吐性化疗药品止吐研究III期临床研究(99-05),双盲随机对照化疗方案:DDP≥60mg/m2,或CTX>1500mg/m2,或dacarbazine667例可评价病例止吐方案:Palonosetron:0.25mg,IV,Palonosetron:0.75mg,IV,Ondansetron:32mg,IV

67％患者预防性应用皮质类固醇肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第24页结果:CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第25页结论:palonosetron对高致吐性化疗药品所致急性恶心/呕吐完全控制率与Ondansetron相同,对迟发性恶心/呕吐完全控制率稍好于Ondansetron肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第26页Palonosetron对中致吐性化疗药品止吐研究

(Study99-03)N=563,平均年纪为55岁化疗方案:CBP,DDP(≤50mg/m2),CTX(<1500mg/m2)ADM(>25mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(>250mg/m2)止吐方案随机分三组:Palonosetron0.25mgPalonosetron0.75mgOndansetron32mg不使用皮质类固醇药品受试患者主要为女性（77％)和白人（65％)首次化疗病例占总病例54％肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第27页结果:对呕吐完全控制率CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第28页结论:Palonosetron0.25mg对中致吐性化疗药品引发急性与迟发性呕吐完全控制率优于OndansetronGralla.R,etal.AnnOncol.Oct;14(10):1570-7.

肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第29页激素止吐机理不明地塞米松最惯用急性呕吐

增加5-HT3受体拮抗剂疗效5％-20%推荐使用方法:化疗前单次12mgIVorp.o迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:

体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第30页Aprepitant-NK1（Ｐ物质)受体拮抗剂P物质:P物质存在于脑干孤束核和最终区以及胃肠道内神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质经过NK1受体发挥作用，参加了致吐过程。Aprepitant:为NK1（P物质)受体拮抗剂，阻断P物质结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药品引发急性和迟发性呕吐疗效不单独应用使用方法:化疗前125mg口服化疗后80mg,口服,连用2天肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第31页Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引发恶心/呕吐高剂量顺铂>70mg/m2,90%以上患者同时联合ADM和CTX为主其它化疗药品随机接收以下止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组)地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组)80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第32页结果:对顺铂引发恶心/呕吐完全控制率CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%CR%结论:

加用Aprepitant后显著提升对顺铂引发急性和迟发性呕吐控制率（分别提升２２％和３５％)

Cancer.Aug15;104(4):864-8

肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第33页注意:Aprepitant与CYP3A4及CYP2C9有亲密关系，不能与pimozide,terfenadine,astemizole,cisapride同服。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第34页其它止呕药多巴胺受体拮抗剂：甲氧氯普胺

又称胃复安、灭吐灵，可作用于延髓催吐化学感受区（CTZ)中多巴胺受体而提升CTZ阈值，含有强大中枢性镇吐作用。同时还能够加强胃及上部肠段运动，促进小肠蠕动和排空，松弛幽门窦和十二指肠冠，提升食物经过率，起到外周性镇吐作用。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第35页本品亦能阻断下丘脑多巴胺受体,抑制催乳素抑制因子,促进泌乳素分泌,故有一定催乳作用。不可用于因化疗和放疗而呕吐乳癌患者,注意锥体外系反应。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第36页其它止呕药苯二氮卓类:

地西泮(安定)劳拉西泮（lorazepam)阿普唑仑该药作用于中枢神经系统苯二氮卓受体(BZR)，加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体结合，促进氯通道开放，使细胞超极化，增强GABA能神经元所介导突触抑制，使神经元兴奋性降低。抗组胺药：

苯海拉明（Diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第37页其它止呕药甲派氯丙嗪:（prochorperazine)盐酸氯丙嗪:（Diphenhydramine)吩噻嗪类抗精神病药,其作用机制主要与其阻断中脑边缘系统及中脑皮层通路多巴胺受体（DA2)相关。对多巴胺（DA1)受体、5-羟色胺受体、M-型乙酰胆碱受体、α-肾上腺素受体都有阻断作用，作用广泛。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第38页本品小剂量时可抑制延脑催吐化学感受区多巴胺受体,大剂量时直接抑制呕吐中枢,产生强大镇吐作用。一次12.5～25mg,一日2～3次肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第39页化疗药品致吐性强弱分类按不预防时呕吐发生频率分:高致吐性：>90%高致吐性：>90%肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第40页中致吐性：30%-90%中致吐性：30%-90%中致吐性：30%-90%肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第41页低致吐性：10%-30%低致吐性：10%-30%低致吐性：10%-30%低致吐性：10%-30%肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第42页癌症患者呕吐控制基本标准◆目标是预防恶心/呕吐,止吐药应在化疗前给予◆中高致吐性化疗药品引发恶心/呕吐可连续至治疗后4天内,这一时期内均应给予止吐关注。◆口服与静脉给药一样有效,且更经济和安全◆采取最大生物学效应最小剂量肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第43页依据药品致吐性强弱同时结合病人特点制订止吐方案重视止吐药品副作用要考虑到有没有其它引发恶心/呕吐情况:※不全或完全性肠梗阻※前庭功效障碍※脑转移肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第44页※电解质失衡：高钙血症、高血糖、低钠血症※尿毒症※合并使用其它药品，如阿片类※肿瘤本身或化疗（如长春新碱等)引发肠麻痹※生理心理原因★焦虑★预期性恶心、呕吐肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第45页预防高致吐性化疗药品止吐方案年NCCN推荐三药联合方案(d1):化疗开始前Aprepitant:125mg,口服，d1,5-HT3受体拮抗剂Ondansetron16-24mgPOor8-12mg(maximum32mg)IVday1orGranisetron2mgPOor1mgPObidor0.01mg/kg(maximum1mg)IVday1orDolasetron100mgPOor1.8mg/kgIVor100mgIVday1orPalonosetron0.25mgIVday1地塞米松:12mg,口服orIV，d1±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d1肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第46页预防高致吐性化疗药品止吐方案（d2-4)化疗开始前：Aprepitant80mg,口服，d2-3地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±劳拉西泮0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d2-4肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第47页预防中致吐性化疗药品止吐方案年，ＮＣＣＮ指南：(d1)：二联或三联方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择性病人)+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松±Lorazepam0.5-2mgPOorIVorsublingualeitherevery4orevery6hDexamethasone12mgPOorIV肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第48页预防中致吐性化疗药品止吐方案5-HT3antagonist:Palonosetron0.25mgIVorOndansetron16-24mgPOor8-12mg(maximum32mg)IVorGranisetron1-2mgPOor1mgPObidor0.01mg/kg(maximum1mg)IVorDolasetron100mgPOor1.8mg/kgor100mgIV(category1)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第49页预防中致吐性化疗药品止吐方案(d2-3):化疗开始前Aprepitant80mgPOd2-3

±地塞米松8mgPOorIV，qd,d2-4或地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid或5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉±劳拉西泮0.5-2mgPOorIVor舌下含服，q4-6h肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第50页低致吐风险化疗呕吐预防方案化疗开始前地塞米松12mg口服或静注天天一次或甲哌氯丙嗪10mg口服或静注q4h或q6h或甲氧氯普胺10-40mg口服q4h或q6h±苯海拉明25-50mg口服或静注q4h或q6h±劳拉西泮,0.5-2mg口服或静注q4h或q6h肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第51页极低致吐性化疗止吐方案普通不推荐预预防吐药品如化疗后0-24小时内出现恶心/呕吐，可考虑使用用于低致吐风险化疗药品呕吐预防用药（以地塞米松或甲氧氯普胺、甲哌氯丙嗪为主止吐方案)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第52页几个特殊类型呕吐处理迟发性呕吐突破性呕吐预期性呕吐儿童化疗呕吐放疗引发呕吐多天化疗止吐肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第53页迟发性呕吐处理几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗最少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引发迟发性反应无显著疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐有效肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第54页迟发性呕吐处理几点共识地塞米松对迟发性呕吐有必定疗效,完全控制率45%左右

地塞米松+5-HT3受体拮抗剂>单用5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提升疗效,完全控制率６８％在详细情况下可采取地塞米松+胃复安或苯海拉明肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第55页5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松

对化疗迟发性呕吐控制吗?Roila,etal.NEngJMed,1995迟发性呕吐控制率(%)

DEXalone46(n=134)DEX+granisetron49(n=130)granisetron66(n=134)Tsukada,etal.EurJCancer,

Dexalone26(n=70)

Dex+ondansetron25(n=71)Latreille,etal.J.C.O,1998

Dexalone64(n=216)

Dex+ondansetron63(n=219)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第56页多中心、随机双盲临床试验比较抚慰剂、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致迟发性呕吐高剂量DDP>70mg/m2,n=640例

急性呕吐控制方案昂丹司琼8mg,iv地塞米松20mg,iv,d1迟发性呕吐控制方案,随机分为3组;A组:抚慰剂PO,BidB组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2-6C组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2,3地塞米松4mg,PO,Bid,d2-6肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第57页结果抚慰剂N=125昂丹司琼N=214昂丹司琼+地塞米松n=66迟发性呕吐完全控制率

27%

27%

45%结论：

大剂量顺铂化疗迟发性呕吐发生率78%

昂丹司琼对预防顺铂引发迟发性呕吐无显著疗效

昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致迟发性呕吐控制优于昂丹司琼单药肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第58页预防顺铂所致迟发性呕吐:格拉司琼+地塞米松VS地塞米松(随机、双盲、抚慰剂对照)

N=619例;高剂量DDP(>69mg/m2)预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松迟发性呕吐，随机分为A组:格拉司琼：1mg,PO,Bid地塞米松：8mg,PO,BidB组:抚慰剂：8mg,PO,Bid地塞米松：8mg,PO,Bid结果：迟发性恶心/呕吐完全控制率A和B组分别为52.1%和54.5%结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致迟发性呕吐不

优于地塞米松单药AnnOncol.1998Jun;9(6):661-6.

肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第59页突破性呕吐处理标准通常标准上依据化疗药品致吐风险在原止吐方案基础上再追加止吐药品。因为呕吐，口服给药路径经常不可靠，所以要求直肠或静脉给药。经常需要合并用药、改变止吐方案或给药路径，多巴胺拮抗剂（如胃复安)、丁酰苯类（如氟派啶醇)皮质激素及劳拉西泮等药品经常需要。肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第60页突破性呕吐处理标准全天按时给药,而不是按需给药。确保充分水化及液体摄入,检验并纠正电解质异常。下一周期化疗前重新评定患者情况,尤其应注意可能造成突破性呕吐非化疗相关原因★脑转移★电解质异常★肿瘤侵犯肠道或其它胃肠疾病★其它合并症肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第61页突破性呕吐处理标准下一周期化疗前,重新评定此次化疗第1天及化疗后止吐方案,并考虑进行调整★增加阿瑞吡坦★增加其它止吐药如多巴胺拮抗剂或丁酰苯类如氟派啶醇★调整5-HT3受体拮抗剂剂量及使用频次肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第62页突破性呕吐处理标准★可考虑使用不一样5-HT3拮抗剂★如化疗目标是姑息性或辅助性，可考虑改变治疗方案★联合应用止吐药与抗焦虑药★假如患者存在消化不良，可考虑抗酸治疗（H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂)肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第63页突破性呕吐处理标准当前认为，对于突破性呕吐，没有一个止吐方案比另一个方案更加好!肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第64页预期性呕吐预防各类止吐药疗效均不理想，关键在于预防预防:在第一次化疗均采取最正确止吐治疗，以降低突破性呕吐发生行为干预疗法:

放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第65页预期性呕吐预防抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑)：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始

Lorazepam（劳拉西泮)：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当日早上

肿瘤化放疗恶心呕吐的处置第66页多天化疗止吐标准多天化疗时，出现急性与迟发性恶心、呕吐风险增加因为急性与迟发性恶心、呕吐可能重合，天天极难推荐特殊止吐方案