浅谈《中国帕金森病治疗指南（第五版）》的更新要点与临床意义

浅谈《中国帕金森病治疗指南（第五版）》的更新要点与临床意义【摘要】《中国帕金森病治疗指南（第五版）》是在循证证据快速积累、治疗技术不断拓展和我国帕金森病长期管理需求日益突出的背景下完成的重要修订。新版指南以《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》和推荐分级的评估、制订与评价体系为方法学基础，系统构建证据等级与推荐强度相结合的循证推荐框架，并通过推荐表格和临床流程图提升临床可操作性。与既往版本相比，第五版指南更加突出全程管理理念，围绕帕金森病不同病程阶段的诊疗需求，系统更新了药物治疗、运动及非运动症状管理、神经调控、康复干预，以及数字评估和智能技术、干细胞和基因治疗等前沿内容。新版指南既吸收国际研究进展，又体现了我国专病中心建设、分级诊疗、全程管理等特色，有助于推动我国帕金森病诊疗向循证化、规范化、精准化和全程化发展。【关键词】帕金森病；治疗指南；循证医学；全程管理；述评帕金森病（Parkinson′sdisease）是常见的神经系统退行性疾病，随着人口老龄化加速，其长期疾病负担和管理需求日益突出［1］。《中国帕金森病治疗指南（第五版）》在既往指南基础上完成系统修订，不仅更新了药物、剂型和治疗技术，更以《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［2］和推荐分级的评估、制订与评价（gradesofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）体系为方法学基础，强化证据等级与推荐强度评价，形成标准化循证推荐表格，并结合临床流程图提升可操作性。与第四版相比［3］，第五版进一步拓展了临床决策框架，将早期治疗选择、中晚期复杂症状管理、运动并发症与非运动症状处理、神经调控、康复干预、数字评估和智能技术以及干细胞和基因治疗等内容纳入系统化推荐体系，体现了从单纯症状控制向全病程综合管理的转变。一、全程管理理念的强化：贯穿疾病修饰、早期治疗与中晚期综合干预第五版指南最突出的主线之一，是将帕金森病治疗置于全病程、连续性和分层管理的框架中。新版指南强调，帕金森病治疗不应局限于某一阶段的症状控制，而应根据疾病进展阶段、症状谱特点、功能受损程度和长期管理目标，制定动态、连续和个体化的管理策略。围绕这一理念，新版指南系统整合了疾病修饰治疗探索、药物治疗优化、运动并发症处理、非运动症状管理、神经调控与手术治疗、康复干预和规范化随访等内容，体现了从“阶段性治疗”向“全程综合管理”的转变。在管理模式上，“三级全程管理”进一步体现了中国帕金森病专病管理的实践特色。该模式在“一个中心、一站服务、一个标准、全程管理”的原则下，推进基础、标准和高级三级中心建设，并通过高级中心的示范带动、培训质控和疑难病例会诊，促进区域诊疗规范化和同质化。与既往偏重单次就诊和阶段性症状控制的模式相比，三级全程管理更强调早期识别、规范评估、分层转诊、连续随访和多学科协作，有助于患者在不同病程阶段获得连续、规范和个体化管理，促进优质诊疗资源下沉和区域管理能力提升，推动帕金森病管理由“以症状控制为中心”向“以长期结局改善为目标”转变。在全程管理中，疾病修饰治疗是第五版指南较第四版明显强化的前沿内容。新版指南系统纳入α突触核蛋白（αsynuclein，αsyn）免疫治疗和脑胰岛素信号通路干预等研究进展。αsyn免疫治疗方面，单克隆抗体普拉西珠单抗在Ⅱ期研究（PASADENA）中未达主要终点，但延长期及探索性分析提示其可能具有延缓运动症状进展的趋势［4］；最新Ⅱb期研究（PADOVA）同样未达主要终点，但部分预设探索性分析提示，普拉西珠单抗可能对早期帕金森病患者的运动进展具有一定延缓作用［5］。目前正在推进Ⅲ期研究（PARAISO）进一步验证。另一种αsyn单克隆抗体辛帕奈单抗在Ⅱ期研究（SPARK）中未显示出临床和影像学获益，相关研究已终止［6］。除αsyn被动免疫治疗（单克隆抗体）外，αsyn主动免疫治疗（如UB312、ACI7104.056）仍处于早期临床研究阶段，主要探索治疗安全性、免疫原性及生物标志物效应，尚缺乏明确的临床疗效证据［7］。在脑胰岛素信号通路方面，胰高糖素样肽1受体激动剂艾塞那肽的早期研究结果曾显示潜在运动获益，但Ⅲ期研究未能证实其具有疾病修饰作用［8］；利西拉肽的Ⅱ期研究（LIXIPARK）结果提示其可能会延缓运动症状进展［9］，但其疗效稳定性、长期获益及安全性仍需更大样本和更长随访研究验证。总体而言，疾病修饰治疗目前尚未成为帕金森病的常规临床治疗策略，但针对αsyn的病理聚集、脑胰岛素信号异常、线粒体功能障碍、神经炎症和铁代谢异常等机制的干预，仍是未来探索延缓帕金森病进展的重要方向［7］。二、药物治疗体系的更新：新药新剂型、剂量换算与临床决策支持药物治疗仍是帕金森病治疗的核心。第五版指南延续“早期诊断、早期治疗、剂量滴定、尽可能以较低有效剂量达满意临床效果”的原则，并再次明确早期不应刻意推迟左旋多巴使用。指南指出，早期应用小剂量左旋多巴并不增加异动症发生的风险；与用药时间相比，高剂量左旋多巴和病程本身对异动症发生风险的影响更大［10］。这一表述对纠正临床中过度担忧“左旋多巴早期应用”的倾向具有重要价值，也更符合以患者功能获益为目的治疗理念。新版指南在药物体系上的更新首先体现在分类和场景化应用更加清晰。首先，恩他卡朋双多巴片从儿茶酚O甲基转移酶抑制剂（catecholOmethyltransferaseinhibitor，COMTI）框架调整至复方左旋多巴类药物中阐述，更符合其左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋的复合制剂属性，可早期应用于晚发型帕金森病或者运动功能改善需求高的较年轻患者，也可以有效改善中晚期帕金森病患者的运动症状及症状波动。其次，在多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists，DAs）部分特别指出，tavapadon作为口服高选择性部分D1/D5受体激动剂已在Ⅲ期临床研究（TEMPO1/2/3）中达主要终点但尚未获批上市，体现出新版指南对国际新证据、国内可及性和未来临床应用的同步关注［11］。再者，在单胺氧化酶B型抑制剂（monoamineoxidasetypeBinhibitor，MAOBI）中引入多靶点MAOBI的介绍，包括第三代高度选择性且可逆的MAOBI沙非胺以及抗癫痫药物唑尼沙胺，二者除单胺氧化酶B型的抑制作用外，还具有电压依赖性钠通道、钙通道阻滞作用。其中，沙非胺主要作为复方左旋多巴的辅助添加治疗，用于伴有运动波动的帕金森病治疗［12］，可显著缩短“关”期，延长“开”期，并可改善情绪、疼痛、睡眠等非运动症状［13］。唑尼沙胺原为抗癫痫发作药物，在我国目前尚无帕金森病适应证，但国际帕金森病与运动障碍协会（MovementDisorderSociety，MDS）指南将唑尼沙胺列为用于帕金森病运动症状的添加治疗以及运动波动管理的推荐药物（MDS循证：有效，临床有用）［14］。此外，新版指南纳入多种新药和新剂型，体现持续多巴胺能刺激（continuousdopaminergicstimulation）理念的发展。左旋多巴卡比多巴肠溶凝胶（levodopacarbidopaintestinalgel，LCIG）输注、左旋多巴卡比多巴恩他卡朋肠溶凝胶输注（levodopacarbidopaentacaponeintestinalgel）、磷左旋多巴磷卡比多巴（foslevodopafoscarbidopa）皮下注射［15］、左旋多巴卡比多巴（ND0612）皮下注射［16］、阿扑吗啡连续皮下输注（continuoussubcutaneousapomorphineinfusion）等持续给药制剂，提示中晚期帕金森病治疗正从单纯增加口服频次转向更加稳定、连续的药物递送模式。新版指南还补充罗替高汀缓释微球注射剂已在中国获批上市［17］，进一步丰富了国内长效多巴胺能治疗选择。更值得强调的是，第五版指南显著增强了临床实操性。新版指南设置抗帕金森病药物应用及注意事项表，并新增左旋多巴等效剂量换算公式列表［18］，为剂量调整、剂型转换和联合用药提供直接参考，有助于临床医生在复杂用药场景中作出更规范的决策。新版指南的推荐等级并非完全依赖随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）证据，也充分吸收专家共识和中国临床经验。例如，苯海索主要用于以震颤为突出表现的患者，金刚烷胺可用于改善早期帕金森病的运动症状；二者虽缺乏大型RCT证据，但基于我国长期临床实践经验和专家共识，均被列为早期帕金森病单药治疗及添加治疗的Ⅱ级推荐。这体现了新版指南在坚持循证医学原则的同时，也兼顾长期临床实践经验。三、运动并发症管理的循证更新：在症状波动与异动症之间寻求个体化平衡运动波动和异动症是中晚期帕金森病治疗中最具挑战性的问题。第五版指南通过循证推荐表和流程图，对早期帕金森病单药治疗与联合用药、中晚期运动波动（剂末现象与开关现象）和异动症等多种场景进行分层推荐，使临床处理路径更加清晰。在运动波动管理方面，新版指南结合最新MDS的循证推荐［19］及国内外研究证据，对相关治疗措施的证据等级和推荐强度进行了重新评估，并以循证推荐表格形式呈现。值得注意的是，多项临床常用措施被列为A级证据、Ⅰ级推荐，包括速释+缓释左旋多巴制剂、普拉克索速释/缓释剂、罗匹尼罗速释剂、罗替高汀透皮贴剂、恩他卡朋、奥吡卡朋、雷沙吉兰和沙非胺等。上述更新进一步强化了中晚期帕金森病运动波动管理中延长“开”期、减少“关”期以及实现更平稳多巴胺能刺激的治疗理念。在异动症管理方面，新版指南也进一步吸收国内专家最新的网状荟萃分析结果［20］，为循证推荐提供补充依据。相关研究结果提示，苍白球内侧部脑深部电刺激（globuspallidusinternusdeepbrainstimulation，GPiDBS）可能是目前治疗异动症最有效的策略之一。金刚烷胺常释制剂是重要的口服治疗选择。同时，选择性代谢型谷氨酸受体5拮抗剂（mavoglurant）在异动症治疗中显示出一定潜力，但其临床应用价值仍需进一步研究验证。更具临床启发的是，新版指南对“异动症合并剂末现象”这一复杂场景作出了审慎建议。对于异动症合并剂末现象的患者，可在减少左旋多巴单次剂量的基础上增加每日给药次数，或谨慎加用DAs、COMTI以延长“开”期，但应充分评估总体多巴胺负荷和异动症风险。DAs相关异动风险多呈剂量依赖性，低剂量辅助治疗通常较安全；而COMTI增加异动症风险的证据相对更为明确，使用时更需密切观察。因此，此类患者的治疗不应停留于“加药”或“减药”的线性思路，而应根据左旋多巴敏感性、既往异动特征、剂末现象严重程度及个体功能需求，动态调整单次剂量、给药频次和左旋多巴等效剂量，在改善“关”期、避免剂峰异动和维持生活质量之间寻找个体化平衡。四、非运动症状治疗的规范化：循证推荐与中国临床实践的结合非运动症状是影响帕金森病患者生活质量和长期预后的重要因素。第五版指南进一步完善抑郁、焦虑、睡眠障碍、精神症状、认知障碍、自主神经功能障碍、疼痛和疲劳等治疗建议，并通过循证表格呈现推荐等级，使非运动症状管理从经验性描述进一步走向规范化和分级化［2123］。其中，帕金森病相关精神症状的用药调整具有重要临床指导意义。新版指南进一步明确，氯氮平疗效证据更充分，但需监测白细胞；喹硫平虽证据相对有限，但在安全性和管理便利性方面具有一定优势。同时，奥氮平、阿立哌唑等抗精神病药可能会加重运动症状，不建议用于帕金森病精神症状的治疗。该更新不仅体现了证据层面的修订，也有助于纠正综合医院、精神病专科医院和基层实践中不适当使用抗精神病药物的常见问题，帮助临床医生在疗效、安全性和运动症状风险之间作出更合理的选择。五、神经调控、人工智能及康复策略的拓展：推动帕金森病精准综合管理第五版指南进一步拓展了神经调控、数字评估与智能技术以及康复治疗在帕金森病全程管理中的定位。DBS不应仅被视为外科手术，而应涵盖术前评估、靶点选择、术后程控、药物调整和长期随访。新版指南强调，严格掌握适应证、精准选择靶点、完善术前评估和规范术后程控，是保证DBS疗效与安全性的关键。其中，术后程控在改善运动症状、减少刺激相关不良反应和优化药物剂量方面发挥重要作用，也凸显了神经内科医生在DBS全程管理中的参与价值。磁共振引导聚焦超声（magneticresonanceguidedfocusedultrasoundsurgery）作为新兴功能神经外科技术，也被纳入新版指南。该技术通过将高强度超声能量聚焦于特定脑深部核团，形成可控热凝固灶，从而实现非开颅、无电离辐射的神经核团定向功能性损毁，为部分震颤或异动症突出的帕金森病患者提供了DBS之外的微创选择［24］，但其长期疗效、双侧治疗安全性以及对步态、言语、认知等功能的潜在影响仍需进一步观察。在无创神经调控方面，重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）、经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）、非侵入性迷走神经刺激（noninvasivevagusnervestimulation）及经颅时序干涉刺激（transcranialtemporalinterferencestimulation）等技术已在改善帕金森病运动和非运动症状方面显示一定应用潜力［25］。数字评估和智能技术是第五版指南较第四版进一步深化的内容。新版指南指出，人工智能、机器学习和可穿戴技术可整合步态、语音、书写、生理信号及影像等多模态数据，用于早期辅助诊断、疾病分期、进展预测和远程监测［26］。基于实时电生理信号的自适应DBS可实现个体化刺激调控，相关技术及配套设备已获得美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）和欧盟合格认证（ConformitéEuropéenne）批准。脑机接口则可基于脑电或近红外信号驱动外周刺激或康复系统［27］，并逐步探索与闭环DBS整合。总体而言，数字化与智能化技术为帕金森病精准评估和个体化管理提供了新方向。步态障碍管理是第五版指南的另一重要亮点。新版指南强调，帕金森病步态障碍尤其是冻结步态、姿势不稳和跌倒风险常对常规药物治疗反应有限，应根据冻结步态对多巴胺能治疗的反应进行分型，并采取分层综合干预。在治疗策略上，指南不仅保留复方左旋多巴和MAOB抑制剂等多巴胺能治疗，也纳入利伐斯的明、哌甲酯、伊曲茶碱等非多巴胺能机制药物；对于多巴胺抵抗型冻结步态，LCIG、屈昔多巴联合恩他卡朋、司来吉兰和金刚烷胺等治疗可能具有一定改善作用。在神经调控方面，丘脑底核（subthalamicnucleus）或GPiDBS、tDCS和rTMS为药物疗效不佳患者提供了个体化治疗的选择。在康复治疗方面，指南进一步提出可整合外部提示、内部提示、降低平衡需求、调整心理状态、动作观察和运动想象、新的步态模式及替代步行方式7项代偿策略，制订个体化康复方案［28］。随着智能穿戴设备、虚拟现实和人工智能技术的发展，冻结步态的实时识别、即时提示和居家长期管理有望成为未来帕金森病步态障碍精准干预的重要方向。六、干细胞与基因治疗的前沿探索：面向神经修复的未来方向干细胞和基因治疗的纳入，是第五版指南区别于第四版的重要前沿内容之一。干细胞治疗试图通过替代或修复受损多巴胺能神经元，突破传统对症治疗的局限。新版指南指出，人诱导多能干细胞（humaninducedpluripotentstemcells）或人胚胎干细胞（humanembryonicstemcells）来源多巴胺能前体细胞移植的早期临床研究总体显示安全可行，并具有潜在临床获益［2930］。我国学者也开展了有益探索，如协和医院团队进行的人源神经干细胞经鼻移植Ⅰ期研究，初步提示该递送路径具有一定安全性和转化价值［31］，但其疗效判断仍受样本量、开放设计和随访时间等因素限制，尚不能直接外推为常规临床治疗。在基因治疗方面，第五版指南将其概括为症状改善性和疾病修饰性两类路径。前者包括通过2型腺相关病毒载体（adenoassociatedvirusserotype2）携带的谷氨酸脱羧酶基因、芳香族L氨基酸脱羧酶基因（aromaticLaminoaciddecarboxylase）或多酶基因协同表达改善多巴胺能环路功能；后者则关注神经营养因子递送、溶酶体功能调控、LRRK2/GBA等遗传靶点干预及多基因神经保护策略［32］。总体而言，干细胞和基因治疗代表帕金森病疾病修饰和神经修复的重要方向，但多数研究仍处于Ⅰ/Ⅱ期或早期临床阶段，主要回答安全性、可行性和初步疗效等问题。新版指南在肯定前沿探索价值的同时保持审慎，也为未来开展高质量、多中心、长期随访研究提出了方向。七、结语总体而言，《中国帕金森病治疗指南（第五版）》不是对第四版的简单补充，而是我国帕金森病治疗指南的一次系统升级。新版指南以GRADE体系和循证推荐表格强化证据评价，以流程图、用药注意事项和左旋多巴等效剂量换算提高临床实用性，并通过三级全程管理体现我国专病中心建设和分级诊疗特色。同时，指南纳入新药新剂型、神经调控、数字评估与智能技术、康复策略、干细胞和基因治疗等内容，拓展了帕金森病综合管理的视野，也对疾病修饰治疗和前沿技术保持了必要的审慎。未来帕金森病治疗将更加重视疾病修饰、精准评估、智能调控和多学科联合长程管理。第五版指南的发布，有助于推动我国帕金森病诊疗从单纯症状控制，走向更加循证、规范、精准和全程化的管理模式，也将促进更多基于中国人群的高质量研究和循证证据积累。参考文献[1]SuD,CuiY,HeC,etal.ProjectionsforprevalenceofParkinson′sdiseaseanditsdrivingfactorsin195countriesandterritoriesto2050:modellingstudyofGlobalBurdenofDiseaseStudy2021[J].BMJ,2025,388:e080952.DOI:10.1136/bmj-2024-080952.[2]陈耀龙,杨克虎,王小钦.中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)[J].中华医学杂志,2022,102(10):697-703.DOI:10.3760/112137-20211228-02911.ChenYL,YangKH,WangXQ,etal.Guidingprinciplesfortheformulation/revisionofclinicaldiagnosisandtreatmentguidelinesinChina(2022)[J].NatlMedJChina,2022,102(10):697-703.DOI:10.3760/112137-20211228-02911.[3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/113694-20200331-00233.ChineseSocietyofParkinson′sDiseaseandMovementDisorders,Parkinson′sDiseaseandMovementDisorderSectionofNeurologistBranchofChineseMedicalDoctorAssociation.ChineseguidelinesforthetreatmentofParkinson′sdisease(fourthedition)[J].ChinJNeurol,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/113694-20200331-00233.[4]PaganoG,MonnetA,ReyesA,etal.SustainedeffectofprasinezumabonParkinson′sdiseasemotorprogressionintheopen-labelextensionofthePASADENAtrial[J].NatMed,2024,30(12):3669-3675.DOI:10.1038/s41591-024-03270-6.[5]NikolchevaT,PaganoG,ProssN,etal.APhase2b,multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlledstudytoevaluatetheefficacyandsafetyofintravenousprasinezumabinearly-stageParkinson′sdisease(PADOVA):rationale,design,andbaselinedata[J].ParkinsonismRelatDisord,2025,132:107257.DOI:10.1016/j.parkreldis.2024.107257.[6]HutchisonRM,FraserK,YangM,etal.Cinpanemabinearlyparkinsondisease:evaluationofbiomarkerresultsfromthephase2SPARKclinicaltrial[J].Neurology,2024,102(5):e209137.DOI:10.1212/WNL.0000000000209137.[7]李淑华,陈海波.帕金森病疾病修饰治疗进展[J].中国实用内科杂志,2023,43(10):822-826.DOI:10.19538/j.nk2023100106.LiSH,ChenHB.ProgressindiseasemodificationtherapyforParkinsondisease[J].ChinJPractInternMed,2023,43(10):822-826.DOI:10.19538/j.nk2023100106.[8]VijiaratnamN,GirgesC,AuldG,etal.Exenatideonceaweekversusplaceboasapotentialdisease-modifyingtreatmentforpeoplewithParkinson′sdiseaseintheUK:aphase3,multicentre,double-blind,parallel-group,randomised,placebo-controlledtrial[J].Lancet,2025,405(10479):627-636.DOI:10.1016/S0140-6736(24)02808-3.[9]MeissnerWG,RemyP,GiordanaC,etal.TrialoflixisenatideinearlyParkinson′sdisease[J].NEnglJMed,2024,390(13):1176-1185.DOI:10.1056/NEJMoa2312323.[10]LiuG,ChenH,SuD,etal.RiskthresholdsoflevodopadosefordyskinesiainChinesepatientswithParkinson′sdisease:apilotstudy[J].NeurolSci,2020,41(1):111-118.DOI:10.1007/s10072-019-04043-7.[11]KayeAD,FordBM,AbbottBM,etal.Emergingclinicalroleoftavapadon,anoveldopaminepartialagonist,inthetreatmentofParkinson′sdisease[J].Diseases,2025,13(9):290.DOI:10.3390/diseases13090290.[12]WeiQ,TanY,XuP,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