IgG相关性眼病专题知识

IgG4-相关性眼病

（IgG4-RED)

病例汇报武汉艾格眼科医院程勉征李爱民熊士波IgG相关性眼病专题知识第1页病例介绍患者

严某男65岁双眼肿胀不适5月余于年4月12日入院既往史:患者有支气管炎、高血压、肾结石、糜烂型胃炎、骨质增生及关节炎病史。入院查体:双眼上睑显著肿胀，外上方饱满，泪腺区触及包块，深入眶内，右眼约1.5cm*1cm大小，左眼约2cm*1cm大小，质中，活动差，无压痛，双侧颌下腺肿大，左侧较右侧肿大显著。双眼球结膜不充血，泪膜破裂时间约3秒，角膜尚清，前房中深，房水清，瞳孔圆，晶体混浊，小瞳孔下眼底视盘边清，色略淡，C/D约0.3，中心反光可见。IgG相关性眼病专题知识第2页辅助检验：眼眶及头部MRI：双侧泪腺显著增大，呈等T1T2信号，与外直肌肌腱分界不清;双侧大脑白质缺血，小脑陈旧性腔梗;鼻窦炎，左侧上颌窦囊肿，左侧蝶窦囊肿。眼部B超：双眼颞侧眶部可探及不规则形态中低回声区，玻璃体混浊。视野：右眼盲点扩大，旁中心暗点，鼻上方部分受损;左眼旁中心暗点，鼻下方部分受损。IgG相关性眼病专题知识第3页MRI表现

IgG相关性眼病专题知识第4页双眼上睑泪腺区肿胀显著,双侧颌下腺肿大IgG相关性眼病专题知识第5页诊疗1、IgG4相关性眼病（IgG4-RED）(Mikulicz病)2、双眼干眼症3.双眼白内障

IgG相关性眼病专题知识第6页概念IgG4相关性疾病（immunoglobulinG4relateddisease，IgG4-RD)是近几年才被人们逐步认识新疾病。在美国麻省总医院举行了国际IgG4-RD研讨会，首次对该病进行了国际认证统一命名，认为这是一个与IgG4淋巴细胞亲密相关慢性系统性疾病。该病以血清IgG4水平升高和IgG4阳性细胞浸润各种器官和组织为特征，常见受累器官包含泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及器官或组织因为慢性炎症反应及纤维化进程，可出现弥漫性肿大。当IgG4-RD出现眼部症状时，则称为IgG4相关性眼病（IgG4relativeoculardisease，IgG4-ROD)。IgG相关性眼病专题知识第7页IgG4-RD临床特点IgG4-RD是一类原因不明慢性、进行性本身免疫病,其中本身免疫性胰腺炎,米库利兹病及IgG4相关性肾病较先为大家所认识。可累及全身多个器官及系统,如胆道、唾液腺、眼部组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等。者血清IgG相关性眼病专题知识第8页患者血清IgG4水平显著升高，受累组织和器官因为大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性/增生性病变。IgG4-RD好发于老年男性，病人普通情况良好，临床症状与受累器官组织相关，不一样器官组织受累有不一样表现通常形成肿受累有不一样表现，通常形成肿物。试验室检验多数可出现高γ-球蛋白血症，血清IgG、IgG4升高;部分患者可出现本身抗体，包含抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体和抗双链DNA抗体，均不特异;另外还有学者测定抗碳酸酐酶Ⅱ抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高IgG相关性眼病专题知识第9页常见发病部位及对应疾病•胰腺（本身免疫性胰腺炎、IgG4-相关硬化性胰腺炎)•胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎)•腮腺和泪腺（Mikulicz病)•颌下腺（Kuttner瘤)•眼眶（炎性假瘤)•肝脏（炎性假瘤)•乳腺（炎性假瘤)•腹膜后（腹膜后纤维化)•肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎)•泌尿系统（小管间质性肾炎、IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤)•淋巴结（IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见)•中枢神经系统（IgG4相关漏斗部垂体炎、IgG4相关性硬化性硬脊膜炎)•甲状腺（IgG4相关甲状腺炎)•皮肤（假性淋巴瘤)IgG相关性眼病专题知识第10页IgG4-RD流行病学•IgG4-RD发病率当前还不清楚，据日本报道，年发病率为0.28-1.08/10万。•我国还未进行相关流行病学研究。•北京协和医院风湿免疫科开展前瞻性队列研究，从开启至今已纳入新确诊病例近60例。IgG4-RD病理特点•淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化•嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清IgE水平升高•闭塞性静脉炎常见•大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡•可形成席纹样纤维化•组织结构和功效相对完整•免疫组化染色显示IgG4阳性浆细胞浸润显著（IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆

细胞>40%)IgG相关性眼病专题知识第11页IgG4-RD发病机制发病原因尚不清楚，可能与以下原因相关遗传原因（日本人HLA-DRB1*0405和HLA-DQB*0401是易感因子；韩国人中无天门冬氨酸DQβ1与疾病复发相关细菌感染和分子模拟（幽门螺旋杆菌)本身免疫在AIP和Mikulicz病患者血清中均发觉相对分子质量为13.1-kDa蛋白质，推测这可能是IgG4相关性疾病本身抗原)IgG相关性眼病专题知识第12页诊疗标准制订IgG4相关性疾病综合诊疗标准以下：（1)临床检验显示1个或多个器官特征性弥漫性或不足肿大或肿块形成；（2)血清IgG4升高（>135mg/dL)；（3)组织病理显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润IgG4阳性浆细胞与浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞>10个。•满足（1)+（2)+（3)为确诊，满足（1)+（3)为可能，满足（1)+（2)为可疑。•假如患者以单一脏器表现为主不能满足综合诊疗标按时也可依据脏器特异性诊疗标准进行诊疗IgG相关性眼病专题知识第13页治疗方法没有统一治疗标准普遍对糖皮质激素反应敏感使用方法不一（有大剂量甲强龙500mg/日冲击×3d，后口服中小剂量序贯治疗，也有直接使用口服激素治疗，推荐起始剂量30-40mg/日，病情改进后逐步减量)主张免疫抑制剂与激素联合使用如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等亦有报道显示利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效激素治疗方案：起始剂量泼尼松0.6mg/kg/d，维持2-4周，3-6个月后逐步减量至5.0mg/d，2.5-5.0mg/d维持3年IgG相关性眼病专题知识第14页IgG4相关性眼病

当IgG4-RD出现眼部症状时，则称为IgG4相关性眼病（IgG4relativeoculardisease，IgG4-ROD）IgG4-ROD临床特点是双侧泪腺增大伴随眶下神经增粗、眼外肌炎和压迫性视神经病变。该病以肿瘤样增生、席纹状纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润、血淸IgG4水平显著升高为特征。1.泪腺病变：最早是在Mikulicz综合征患者中发觉血清IgG4增高，主要表现为泪腺和腮腺肿大。不过，当初Mikulicz综合征并未被视为一个全身性疾病，仅被认为是一个眼眶疾病，直到研究发觉其同时还伴随其它腺体外疾病，包含过敏性鼻炎、间质性肺炎、本身免疫性胰腺炎和间质性肾炎。而IgG4-ROD最常见临床表现便是双侧泪腺肿大。当临床碰到双侧泪腺肿大患者时，应考虑该病可能，以免发生漏诊和误诊。IgG相关性眼病专题知识第15页2、眼外肌病变：眼外肌肿大尚无单独报道，多是伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变。在眼外肌受累病例报道中，大部分患者眼球运动并不受限，且眼外肌肥大无显著规律，通常是多条肌肉受累。3.三叉神经病变：IgG4-ROD另一个显著临床特征即是三叉神经分支增粗。首先发觉且迄今发觉最多是三叉神经眶下神经增粗，而且尚无患者因其肿大而埋怨出现感觉障碍。上述临床特征可作为诊疗关键点，判别其它易混同疾病。全部出现眶下神经肿大IgG4-ROD患者均出现眼外肌肥大及鼻窦疾病，约2/3患者出现泪腺肿大，不过组织病理学检验未发觉三叉神经神经束膜和神经内膜受累。IgG相关性眼病专题知识第16页4.视神经病变：与非特异性眼眶炎症反应不一样，特异性眼眶炎症反应主要表现为视神经周围炎，而IgG4-ROD视神经受累主要表现为压迫性病变特征。当前研究显示造成压迫可能原因为眶下神经增粗后在眶尖处压迫视神经、视神经周围肿块压迫、眼外肌炎症反应肥大涉及眶尖、视神经周围眶脂肪损伤、眼眶周围占位病变蔓延压迫等。也有学者依据患者糖皮质激素治疗依赖以及影像学和组织病理学情况，推断视神经病变与浸润和炎症反应相关。IgG相关性眼病专题知识第17页判别诊疗（一)非特异性眼眶炎症反应Sato等[23]开展了一次大规模回顾性研究，调查了1990至曾被诊疗为眼从属器淋巴组织疾病112例患者，经过其保留组织样本，共筛选出21例IgG4-ROD患者，17例泪腺受累患者中有12例为双侧受累。另一项研究对已归档眼眶活体检验石蜡包埋标本进行了回顾性分析，发觉在21例被诊疗为特发性眼眶炎症反应或反应性淋巴细胞增生患者中，11例患者IgG4增高[19]。有一些临床特点将有利于判别这两种疾病。IgG4-ROD经常伴发全身系统性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等；在发病过程中若出现淋巴结病、本身免疫性胰腺炎Ⅰ型、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化，则应考虑IgG4-ROD诊疗，因为特发性眼眶炎症反应不会出现全身系统性疾病；IgG4-ROD多慢性起病，无疼痛，而特发性炎症反应多伴有显著疼痛。IgG4-ROD多为双侧受累，泪腺肿大[13]，同时又常伴发腮腺肿大，可伴发眼外肌炎症反应，普通为多条肌肉受累，受累肌肉没有明确规律，不过眼球运动多不受限，可伴发其它眼眶疾病；IgG4-ROD常见眶下神经受累，视神经展现压迫性改变[24]，对应视野出现缺损。这些特点均是将IgG4-ROD与非特异性眼眶炎症反应相判别关键点。IgG相关性眼病专题知识第18页（二）TAO因为TAO常出现眼外肌肥大症状，故需要与IgG4-ROD进行判别诊疗TAO可分为两型，Ⅰ型主要表现为球后脂肪组织和结缔组织浸润，Ⅱ型主要表现为眼外肌炎。复视及眼球运动障碍是TAOⅡ型常见症状，而IgG4-ROD能够因多条眼外肌受累造成眼球运动障碍，出现复视，所以应进行相互判别诊疗。IgG4-ROD受累肌肉以下直肌、上直肌和内直肌多见，外直肌受累较少；且病变晚期因为眼外肌纤维化，眼球可固定在某一眼位。IgG4-ROD肌肉肥大多伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变，这也是与TAO进行判别关键点。总之，综合经典临床表现，甲状腺激素T3.T4水平和促甲状腺激素水平以及眼眶影像学检验结果等，即可明确诊疗。IgG相关性眼病专题知识第19页（三)淋巴瘤淋巴瘤在很多本身免疫反应性疾病，如类风湿、干燥综合征、系统性红斑狼疮等中发病风险均显著增高，推测可能本身免疫反应性疾病患者B细胞发育异常，在慢性炎症反应重复刺激下，逐步演变成克隆性增殖，发展为淋巴瘤。IgG4-RD患者恶性肿瘤发病风险增高，尤其恶性淋巴瘤。肿瘤多在该病发生若干年后出现，也可同时或之前发生。淋巴瘤多在确诊IgG4-RD后1~5年间发生。北美地域一项针对IgG4-RD患者调查发觉，3％患者在诊疗后3~5年间发展为非霍奇金淋巴瘤[26]。与IgG4-RD不一样，IgG4-ROD与结外边缘区B细胞淋巴瘤关系亲密，提醒IgG4增高可能是B细胞淋巴瘤高危原因。不过也有IgG4-RD合并外周T细胞淋巴瘤个别报道IgG相关性眼病专题知识第20页治疗1、当前不论对于IgG4-ROD还是IgG4-RD，均无循证医学证据支持治疗方案。IgG4-ROD对糖皮质激素反应良好，这一结论被广泛认可。因为在糖皮质激素减量阶段易出现复发，患者可能需要维持长久