大补元煎检验规范

大补元煎检验规范1范围本规范规定了大补元煎的质量要求、检验方法、检验规则、标志、包装、运输与贮存等内容。本规范适用于大补元煎的原料验收、中间产品控制、成品检验及放行全过程，可作为药品生产企业、医疗机构制剂室、第三方检验机构开展大补元煎质量检测的技术依据。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件；凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。《中华人民共和国药典》2025年版一部《药品生产质量管理规范》2010年修订版《中药饮片质量标准通则》《中药制剂检验技术规范》《有毒有害元素限量测定指南》3术语与定义3.1大补元煎：由人参、熟地黄、山药、山茱萸、杜仲、当归、枸杞子、炙甘草八味饮片经提取、浓缩、配制而成的中药复方制剂，具有益气养血、肝肾双补的功效，临床用于气血亏虚、肝肾不足所致的腰膝酸软、头晕耳鸣、心悸气短等症。3.2原料饮片：指用于生产大补元煎的中药材经炮制后符合法定标准的药用原料，包括人参饮片、熟地黄饮片、山药饮片等八味处方组成饮片。3.3中间产品：指生产过程中制备的提取液、浓缩液、清膏等尚未完成全部生产工序的产品。3.4特征图谱：指采用液相色谱或气相色谱等方法获得的、能够反映中药复方整体化学成分特征的图谱，用于鉴别制剂的真实性和批次一致性。4原料检验要求4.1基原鉴定4.1.1人参：为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根及根茎，饮片为厚片，表面黄白色至淡黄色，断面黄白色，显粉性，形成层环纹棕黄色，皮部有黄棕色点状树脂道及放射状裂隙，气微香而特异，味微苦、甘。每批原料需采用DNA条形码鉴定技术检测，ITS2序列比对相似度不得低于98%。4.1.2熟地黄：为玄参科植物地黄RehmanniaglutinosaLibosch.的干燥块根经酒炖法炮制而成，饮片为不规则的块片、碎块，大小、厚薄不一，表面乌黑色，有光泽，黏性大，质柔软而带韧性，不易折断，断面乌黑色，有光泽，气微，味甜。检测毛蕊花糖苷含量不得低于0.02%（《中国药典》2025年版规定）。4.1.3山药：为薯蓣科植物薯蓣DioscoreaoppositaThunb.的干燥根茎经除去外皮及须根后切制而成，饮片为类圆形厚片，表面类白色或淡黄色，质脆，易折断，断面白色，粉性，气微，味淡、微酸，嚼之发黏。检测水溶性浸出物不得少于7.0%。4.1.4山茱萸：为山茱萸科植物山茱萸CornusofficinalisSieb.etZucc.的干燥成熟果肉，饮片为不规则的片状或囊状，长1~1.5cm，宽0.5~1cm，表面紫红色至紫黑色，皱缩，有光泽，顶端有的有圆形宿萼痕，基部有果梗痕，质柔软，气微，味酸、涩、微苦。马钱苷含量不得低于0.60%，熊果酸含量不得低于0.20%。4.1.5杜仲：为杜仲科植物杜仲EucommiaulmoidesOliv.的干燥树皮经盐水炙法炮制而成，饮片为呈小方块或丝状，表面黑褐色，内表面暗紫色，光滑，断面有细密、银白色、富弹性的橡胶丝相连，气微，味稍苦。松脂醇二葡萄糖苷含量不得低于0.10%。4.1.6当归：为伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根，饮片为类圆形、椭圆形或不规则薄片，外表皮黄棕色至棕褐色，具纵皱纹，切面黄白色或淡棕黄色，平坦，有裂隙，中间有浅棕色的形成层环，并有多数棕色的油点，香气浓郁，味甘、辛、微苦。阿魏酸含量不得低于0.050%，挥发油含量不得少于0.4%（ml/g）。4.1.7枸杞子：为茄科植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果实，饮片为类纺锤形或椭圆形，长6~20mm，直径3~10mm，表面红色或暗红色，顶端有小突起状的花柱痕，基部有白色的果梗痕，果皮柔韧，皱缩，果肉肉质，柔润，种子多数，类肾形，扁而翘，长1.5~1.9mm，宽1~1.7mm，表面浅黄色或棕黄色，气微，味甜。多糖含量以葡萄糖计不得少于1.8%，甜菜碱含量不得少于0.30%。4.1.8炙甘草：为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的干燥根及根茎经蜜炙法炮制而成，饮片为类圆形或椭圆形厚片，外表皮红棕色或灰棕色，微有光泽，切面黄色至深黄色，形成层环明显，射线放射状，质稍黏，具焦香气，味甜。甘草苷含量不得低于0.50%，甘草酸含量不得低于1.0%。4.2外源污染物检测4.2.1重金属及有害元素：每批原料需检测铅、镉、砷、汞、铜五种元素，限量分别为铅≤5mg/kg、镉≤0.3mg/kg、砷≤2mg/kg、汞≤0.2mg/kg、铜≤20mg/kg，检测方法采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）。4.2.2农药残留：检测有机氯类、有机磷类、拟除虫菊酯类等常用农药残留共33种，总残留量不得超过0.5mg/kg，其中六六六、滴滴涕、五氯硝基苯等禁用农药不得检出。4.2.3黄曲霉毒素：检测黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2总量，不得超过10μg/kg，其中黄曲霉毒素B1不得超过5μg/kg，检测方法采用高效液相色谱-柱后衍生法。4.2.4微生物限度：原料饮片需检查细菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌，其中细菌总数不得超过10^4cfu/g，霉菌和酵母菌总数不得超过10^2cfu/g，大肠埃希菌不得检出。5生产过程中间产品检验要求5.1提取液检验5.1.1性状：应为棕褐色至深棕色的澄清液体，无明显浑浊、沉淀，具当归、人参的特征香气，味微苦、甜。5.1.2相对密度：20℃下测定相对密度应在1.02~1.05之间，采用比重瓶法检测。5.1.3固形物含量：热浸法测定可溶性固形物含量不得低于3.5%（g/ml）。5.1.4pH值：应为4.5~6.5，采用电位法检测。5.1.5薄层鉴别：分别对人参、熟地黄、当归进行薄层鉴别，供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点，阴性对照无干扰。5.2浓缩液检验5.2.1性状：应为深棕色的稠厚液体，流动性良好，无焦糊味，无分层现象。5.2.2相对密度：20℃下测定相对密度应在1.15~1.20之间。5.2.3指标成分含量：人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总量不得低于0.08mg/g，毛蕊花糖苷不得低于0.03mg/g，马钱苷不得低于0.05mg/g，阿魏酸不得低于0.02mg/g，采用高效液相色谱法测定。5.2.4微生物限度：细菌总数不得超过10^3cfu/g，霉菌和酵母菌总数不得超过10^1cfu/g，不得检出大肠埃希菌、沙门菌。5.3配液后半成品检验5.3.1性状：应为棕褐色的均匀液体，久置可有少量轻摇易散的沉淀，香气纯正，无异味。5.3.2装量差异：按标示装量计算，装量差异限度为±5%，取10瓶检测，超出装量差异限度的不得多于2瓶，并不得有1瓶超出限度1倍。5.3.3可见异物：采用灯检法检测，不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、块状物等明显可见异物，微细可见异物不得超过3个/瓶。5.3.4指纹图谱相似度：采用高效液相色谱法建立特征指纹图谱，规定共有峰12个，与对照指纹图谱的相似度不得低于0.90。6成品检验要求6.1法定检验项目6.1.1性状：应为棕褐色至黑褐色的液体（合剂）或棕黄色至棕褐色的颗粒（颗粒剂），气微香，味甘、微苦。合剂久置可有少量轻摇即散的沉淀，颗粒剂应干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。6.1.2鉴别：分别采用薄层色谱法鉴别处方中的人参、山茱萸、当归、枸杞子，采用高效液相特征图谱鉴别整体特征，所有鉴别项应符合规定，阴性对照无干扰。6.1.3检查：合剂：pH值4.0~6.5，相对密度≥1.08，装量差异符合《中国药典》通则0104合剂项下规定，微生物限度符合通则1107非无菌药品微生物限度标准规定，细菌总数≤10^2cfu/ml，霉菌和酵母菌总数≤10^1cfu/ml，不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。颗粒剂：粒度符合通则0104颗粒剂项下规定，不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和不得超过15%；水分不得超过6.0%；溶化性检查，取10g加热水200ml，搅拌5分钟，应全部溶化或轻微浑浊，不得有焦屑等异物；装量差异、微生物限度符合相应规定。6.1.4含量测定：人参总皂苷：以人参皂苷Rg1、Re、Rb1总量计，合剂每1ml不得少于0.12mg，颗粒剂每1g不得少于1.2mg。马钱苷：合剂每1ml不得少于0.06mg，颗粒剂每1g不得少于0.6mg。松脂醇二葡萄糖苷：合剂每1ml不得少于0.02mg，颗粒剂每1g不得少于0.2mg。甘草酸：合剂每1ml不得少于0.08mg，颗粒剂每1g不得少于0.8mg。6.2内控检验项目6.2.1特征图谱一致性：每批成品的特征图谱与企业对照图谱的相似度不得低于0.95，12个共有峰的相对保留时间偏差不得超过±2%，共有峰面积占总峰面积的比例不得低于70%。6.2.2出膏率控制：成品出膏率应控制在处方饮片总量的18%~22%之间，超出范围的批次需开展偏差调查，确认工艺稳定性。6.2.3有害残留物限量：成品中铅≤0.5mg/kg，镉≤0.1mg/kg，砷≤0.3mg/kg，汞≤0.05mg/kg，农药总残留≤0.1mg/kg，黄曲霉毒素总量不得检出。6.2.4稳定性加速试验：每批成品需开展3个月加速稳定性试验（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%），考察性状、鉴别、含量测定、微生物限度等指标，各项指标变化率不得超过10%，无明显沉淀、变色、霉变等现象。7检验方法验证要求7.1鉴别方法验证：所有薄层鉴别和特征图谱鉴别方法需开展专属性验证，阴性对照无干扰，不同薄层板、不同操作人员、不同设备的检测结果一致性符合要求，RSD值不得超过5%。7.2含量测定方法验证：高效液相含量测定方法需开展线性、范围、准确度、精密度、专属性、耐用性验证。线性相关系数r≥0.9990，回收率在95%~105%之间，重复性RSD≤2.0%，中间精密度RSD≤3.0%。7.3微生物检验方法验证：微生物限度检查方法需开展计数方法适用性试验和控制菌检查方法适用性试验，回收率在50%~200%之间，方法适用性符合要求后方可用于日常检验。7.4检验方法变更：当检验方法发生变更时，需开展变更验证，与原方法进行比对，确认新方法的准确性和可靠性，经质量负责人批准后方可正式使用。8检验规则8.1批次划分：大补元煎以同一批原料、同一生产周期、同一配制罐生产的均质产品为一批，每批产品需编制唯一的批号。8.2取样规则：取样应具有代表性，原料按批取样，每批取样量不得少于全项检验用量的3倍；中间产品在生产关键点取样，提取液每罐取样，浓缩液每锅取样，配液后每罐取样；成品按《中国药典》通则0211药品取样规则执行，每批随机抽取不少于10个最小包装单位，取样量为全项检验用量的3倍，其中1/3用于检验，1/3用于复核，1/3作为留样。8.3全项检验：每批成品放行前必须完成全项法定检验和内控检验，所有检验项目符合标准规定后方可放行。8.4复检规则：当检验结果出现不合格项时，应重新加倍取样进行复检，复检仍不合格的判定为不合格批次，不得放行。对检验结果有异议时，可送第三方检验机构进行仲裁检验。8.5留样管理：每批成品需按规定留样，留样存放于稳定性考察条件下，留样期限为产品有效期后1年。在留样期间需定期开展稳定性考察，每年至少考察1次，考察结果记录归档。9检验记录与报告管理9.1检验记录：所有检验操作需即时记录，记录内容应真实、完整、准确、可追溯，包括样品信息、检验日期、检验人员、使用仪器设备编号、试剂批号、检验过程原始数据、计算公式、检验结果等，不得涂改，如需更改应划改并签名注明日期。9.2检验报告：检验完成后需出具正式检验报告，报告内容包括样品名称、批号、规格、生产单位、检验依据、检验项目、标准规定、检验结果、结论等，由检验人员、复核人员、质量负责人签字并加盖检验专用章后方可生效。9.3档案管理：检验记录、检验报告、方法验证记录、稳定性考察记录等所有检验相关资料需归档保存，保存期限为产品有效期后5年，无有效期的产品保存期限不得少于10年。10包装与贮存检验要求10.1包装材料检验：直接接触药品的包装材料需符合药用包装材料标准，每批包装材料需检查外观、密封性、相容性，不得与药品发生反应，不得迁移出有害物质。口服液体药用聚酯瓶的水蒸气透过量不得超过0.2g/(24h·L)，颗粒剂药用复合膜的氧气透过量不得超过5cm³/(m²·24h·0.1MPa)。10.