抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南总结2026

抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南总结20262026年8月，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院PranitaD.Tamma教授团队联合美国多家医学研究机构专家，在《ClinicalInfectiousDiseases》发表题为**“InfectiousDiseasesSocietyofAmerica2026GuidanceontheTreatmentofAntimicrobial-ResistantGram-NegativeInfections”（《美国感染病学会2026年抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南》）的指南文件。该指南针对产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、AmpCβ-内酰胺酶产生型肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性铜绿假单胞菌（DTRPseudomonasaeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）以及嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗进行了系统更新，结合最新临床证据和专家共识，为革兰阴性耐药菌感染的抗菌药物选择提供重要参考。背景：美国感染病学会（IDSA）致力于提供及时、基于证据的耐药菌感染管理指导。这份更新版IDSA耐药菌治疗指导，针对由产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目（ESBLE）、产AmpCβ内酰胺酶肠杆菌目（AmpCE）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）、具有难治性耐药的铜绿假单胞菌（DTR铜绿假单胞菌）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）以及嗜麦芽窄食单胞菌所致感染提供治疗建议。本指导替代IDSA既往版本的耐药菌治疗指导文件。方法由6位具备耐药菌专业经验的感染病专科专家组成专家组，围绕ESBLE、AmpCE、CRE、DTR铜绿假单胞菌、CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌所致感染治疗的关键问题开展研讨。鉴于耐药菌流行病学及抗菌药物可及性存在地域差异，本IDSA耐药菌指导聚焦美国临床实践。结果依据病原体鉴定以及体外药敏试验数据，列出优选及替代治疗策略，并附相应依据。简要讨论经验性治疗、转换为口服治疗、疗程以及其他管理注意事项。本指导同时适用于成人与儿童人群，但仅提供成人给药剂量指导。结论耐药菌领域更新迭代速度快。本文件证据更新截止至2026年3月1日，后续将定期更新。关键词：超广谱β内酰胺酶；AmpC；耐碳青霉烯类肠杆菌目；铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌；嗜麦芽窄食单胞菌抗菌药物耐药（AMR）是不断加剧的全球卫生危机。2019年，全球约有495万例死亡与耐药病原体相关，其中127万例死亡直接归因于耐药菌感染[1]。预测显示，如果不采取有效干预措施，到2050年，耐药菌每年或将造成高达1000万例死亡[2]。仅在美国，每年发生超过280万例耐药菌感染，造成超过35000例死亡，带来约200350亿美元的经济负担[3]。鉴于在耐药菌这类快速发展的领域，传统临床实践指南存在局限性，美国感染病学会（IDSA）制定了针对性指导文件。这份耐药菌治疗指导用于解决高质量证据有限或证据尚在积累阶段的重要临床问题。由小规模感染病专家小组编写，综合全面（但不一定是系统性）的文献回顾，同时结合临床专业知识与专家共识意见。本文件针对由产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目（ESBLE）、产AmpCβ内酰胺酶肠杆菌目（AmpCE）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）、具有难治性耐药的铜绿假单胞菌（DTR铜绿假单胞菌）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）以及嗜麦芽窄食单胞菌所致感染提供治疗建议。上述病原体可引起美国各地医院遇到的多种感染类型，且会造成较高的发病率与死亡率[4]。收稿日期：2026年7月28日；在线发表：2026年8月8日通信作者：P.D.Tamma，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科学系，2716SouthStreetRoom10321，Philadelphia,PA19146（Pranita.Tamma@PennM）《临床感染性疾病》®©作者2026。由牛津大学出版社代表美国感染病学会出版。保留所有权利。商业转载请联系reprints@获取重印及翻译授权。其余权限可访问文章页面权限链接获取，更多信息请联系期刊版权管理员journals.permissions@。本指导中各项管理建议均以问答形式呈现。总体而言，“建议方案”部分中优选与替代抗菌药物按字母顺序罗列，不代表优先等级；优选、替代药物之间优先级的更多细节阐述放在“依据”部分。文中包含相关临床试验、耐药机制以及药敏试验（AST）考量的简要总结，但不作为上述主题的全面综述。本指导未采用GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）方法学。鉴于不同国家耐药机制与抗菌药物可获得性存在差异，本治疗建议专门针对美国临床场景。本指导适用于成人及儿童人群。肾功能及肝功能正常成人抗菌药物推荐剂量汇总见表1；部分抗菌药物儿童给药建议见其他文献[5]。临床和实验室标准协会（CLSI）药敏判定标准见表2。本文件反映截至2026年3月1日的证据及专家共识；最新版本可访问网址：通用管理建议本指导中的管理建议，均建立在明确致病病原体、确认拟选用药物体外敏感的前提下。当多种抗菌药物疗效相当时，药物选择还应参考安全性与耐受性、费用及第三方医保覆盖、给药便捷性、本院处方集可及性等因素。经验性治疗经验性治疗的具体建议不在本指导讨论范畴，但初始抗菌药物选择应结合最可能的病原体、疾病严重程度、可疑感染源，以及患者个体因素（如严重β内酰胺类过敏史、重度免疫抑制、基础肾脏疾病）。影响经验性治疗的其他考量包括：既往微生物学结果，包括过去12个月内检出的病原体及对应的药敏试验结果；过去3个月抗菌药物暴露史；当地流行病学数据及目标病原体累积药敏数据[911]。一旦获得病原体鉴定结果，应结合药敏试验结果、临床可检测的β内酰胺酶结果，重新评估并调整经验性给药方案。区分感染与定植对所有病原体都至关重要，不当抗菌药物使用会加剧耐药，并给患者带来不必要伤害[12,13]。值得注意的是，临床常用经验性治疗方案往往对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌以及嗜麦芽窄食单胞菌无活性。是否选择覆盖上述病原体的药物，需要个体化评估既往培养结果、宿主危险因素、临床表现以及抗菌药物相关毒性风险。疗程与转换口服治疗本指导不提供具体疗程建议。但临床医师应当知晓，耐药菌感染的疗程通常不必和敏感菌感染有所区别[14]。药敏结果回报后，若发现经验性选用的药物对致病菌体外无活性，该结果会影响疗程决策。举例说明：非复杂性尿路感染（uUTI；定义为局限于膀胱、无发热男性或女性尿路感染），通常病情较轻且具备自限性[15]。如果经验性用药对尿路致病菌无活性，但患者临床好转，一般不需要重复尿培养、调整给药方案或者延长计划疗程。与之相反，对于其他类型感染，包括复杂性尿路感染（cUTI），如果药敏提示经验性治疗药物无活性，则应换用致病菌敏感的药物，并且疗程从启用有效抗菌药物的时间开始计算。需要说明，复杂性尿路感染定义为超出膀胱范围的尿路感染，包括肾盂肾炎、伴发热或菌血症的尿路感染、导管相关性尿路感染、前列腺炎等情况[15]。与所有感染相同，确定疗程时应当考虑宿主因素，包括免疫状态、感染源控制是否充分、患者对治疗的临床应答。最后，条件允许时，应考虑从静脉（IV）转为口服治疗，需同时满足以下条件：病原体对合适口服药物敏感；患者血流动力学稳定；有可在感染部位达到有效浓度的口服药物；胃肠道吸收预期良好[16]。美国感染病学会免责声明本耐药菌治疗指导旨在辅助临床决策，无法兼顾全部患者个体情况。治疗建议是现有科学证据与临床实践的综合，仅作为教育资源。但是，内容不会持续更新，未必能纳入成文后直至发表或审核阶段最新出现的证据。临床判断仍然至关重要，应用本指导时必须结合具体临床场景与患者个体情况个体化实施。尽管美国感染病学会力求提供准确、完整、可靠的信息，但本指导按“现状”提供，不做任何明示或暗示担保。美国感染病学会（包括其官员、理事、会员、员工、代理人）不对因使用或参考本文件内容造成的伤害、损失、损害或索赔承担任何责任，包括直接、间接、特殊或衍生损害。表1肾功能及肝功能正常成人用于耐药菌感染的抗菌药物推荐剂量a,b,c,d药物剂量说明阿米卡星非复杂性尿路感染：15 mg/kg静脉给药，单剂。复杂性尿路感染：15 mg/kg静脉给药1次；后续给药剂量与给药间隔依据药代动力学评估确定。补充信息见补充材料氨苄西林舒巴坦舒巴坦每日总剂量9 g，采用下述方案之一：氨苄西林舒巴坦9 g（6 g氨苄西林，3 g舒巴坦）每8小时静脉给药，输注4小时；或氨苄西林舒巴坦27 g（18 g氨苄西林，9 g舒巴坦）24小时持续静脉输注。补充信息见补充材料氨曲南阿维巴坦负荷剂量：氨曲南阿维巴坦2.67 g（2 g氨曲南，0.67 g阿维巴坦）静脉给药1次，输注3小时；之后维持剂量：氨曲南阿维巴坦2 g（1.5 g氨曲南，0.5 g阿维巴坦）每6小时静脉给药，输注3小时头孢吡肟非复杂性尿路感染：1 g每8小时静脉给药，输注30分钟；其余感染：负荷剂量2 g静脉给药，输注30分钟；之后2 g每8小时静脉给药，输注3小时头孢吡肟恩美巴坦2.5 g（2 g头孢吡肟，0.5 g恩美巴坦）每8小时静脉给药，输注2小时；肌酐清除率≥130 mL/min：2.5 g每8小时静脉给药，输注4小时头孢德罗2 g每8小时静脉给药，输注3小时；肌酐清除率≥120 mL/min：2 g每6小时静脉给药，输注3小时头孢他啶阿维巴坦2.5 g（2 g头孢他啶，0.5 g阿维巴坦）每8小时静脉给药，输注3小时头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南头孢他啶阿维巴坦：2.5 g（2 g头孢他啶，0.5 g阿维巴坦）每8小时静脉给药，输注3小时；联合（经Y型管路同时输注）氨曲南：2 g每8小时静脉给药，输注3小时。补充信息见补充材料头孢洛扎他唑巴坦非复杂性尿路感染：1.5 g（1 g头孢洛扎，0.5 g他唑巴坦）每8小时静脉给药，输注1小时；其余感染：3 g（2 g头孢洛扎，1 g他唑巴坦）每8小时静脉给药，输注3小时环丙沙星非复杂性尿路感染：400 mg每12小时静脉给药，或500 mg每12小时口服给药；其余感染：400 mg每8小时静脉给药，或750 mg每12小时口服给药多黏菌素E参见多黏菌素国际共识指南e依拉环素1 mg/kg每12小时静脉给药厄他培南1 g每24小时静脉给药，输注30分钟。补充信息见补充材料磷霉素非复杂性尿路感染：3 g口服单剂；复杂性尿路感染：6 g每8小时静脉给药，输注1小时庆大霉素非复杂性尿路感染：5 mg/kg每剂静脉给药，单剂；复杂性尿路感染：7 mg/kg静脉给药1次；后续给药剂量与给药间隔依据药代动力学评估确定。补充信息见补充材料格泊他星非复杂性尿路感染：1.5 g每12小时口服给药亚胺西瑞（亚胺培南西司他丁瑞来巴坦）1.25 g（500 mg亚胺培南，500 mg西司他丁，250 mg瑞来巴坦）每6小时静脉给药，输注30分钟左氧氟沙星750 mg静脉/口服，每24小时给药一次美罗培南非复杂性尿路感染：1 g每8小时静脉给药，输注30分钟；其余感染：12 g每8小时静脉给药，输注3小时（条件允许时）；肥胖、中枢神经系统感染、体外膜肺氧合或者肌酐清除率≥130 mL/min时优先选择2 g剂量。补充信息见补充材料美罗培南法硼巴坦4 g（2 g美罗培南，2 g法硼巴坦）每8小时静脉给药，输注3小时米诺环素200 mg每12小时静脉/口服给药呋喃妥因大结晶/一水合物（Macrobid®）：100 mg每12小时口服；口服混悬液：50 mg每6小时口服匹美西林非复杂性尿路感染：370 mg匹美西林每8小时口服（185 mg匹美西林等效于200 mg盐酸匹美西林）普拉佐米星非复杂性尿路感染：15 mg/kg静脉给药，单剂；复杂性尿路感染：15 mg/kg静脉给药1次；后续给药剂量与给药间隔依据药代动力学评估确定。补充信息见补充材料多黏菌素B参见多黏菌素国际共识指南e舒巴坦度洛巴坦2 g（1 g舒巴坦，1 g度洛巴坦）每6小时静脉给药，输注3小时；肌酐清除率≥130 mL/min：2 g（1 g舒巴坦，1 g度洛巴坦）每4小时静脉给药，输注3小时。补充信息见补充材料表1（续）药物剂量说明舒洛培南依扎卓昔丙磺舒500 mg舒洛培南依扎卓昔联合500 mg丙磺舒，每12小时口服给药替加环素负荷剂量：200 mg静脉给药1次；之后100 mg每12小时静脉给药妥布霉素非复杂性尿路感染：5 mg/kg每剂静脉给药，单剂；复杂性尿路感染：7 mg/kg静脉给药1次；后续给药剂量与给药间隔依据药代动力学评估确定。补充信息见补充材料复方磺胺甲噁唑非复杂性尿路感染：以甲氧苄啶计160 mg，每12小时静脉/口服给药；其余感染：每日815 mg/kg（以甲氧苄啶计），每812小时分次静脉/口服给药。补充信息见补充材料缩略语：AMR，抗菌药物耐药；CrCl，肌酐清除率；cUTI，复杂性尿路感染；IDSA，美国感染病学会；IV，静脉给药；PO，口服给药；uUTI，非复杂性尿路感染。a给药建议仅适用于本2026年IDSA耐药菌治疗指导中讨论的病原体与感染综合征。b部分药物推荐剂量可能不同于美国食品药品监督管理局说明书推荐剂量。c新型β内酰胺类药物儿童给药建议参见Lockowitz等人文献[5]。d中枢神经系统感染给药建议参见Hsu等人文献[6]。e参见Tsuji等人文献[7]。表22026年临床和实验室标准协会针对本IDSA2026耐药菌治疗指导中选定革兰阴性菌及抗菌药物复方制剂的敏感判定折点a（单位：μg/mL）抗菌药物肠杆菌目耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌阿米卡星≤4≤16b——氨苄西林舒巴坦—≤8/4——氨曲南≤4≤8——氨曲南阿维巴坦≤4/4———头孢吡肟≤2d≤8——头孢吡肟恩美巴坦≤8/8e———头孢德罗≤4≤4≤4≤1头孢他啶≤4≤8——头孢他啶阿维巴坦≤8/4≤8/4——头孢洛扎他唑巴坦≤2/4≤4/4——环丙沙星≤0.25≤0.5——多黏菌素E或多黏菌素B—f厄他培南≤0.5———磷霉素（静脉）≤8e,g磷霉素氨丁三醇（口服）≤64h———庆大霉素≤2格泊他星≤16b,e———亚胺培南≤1≤2亚胺培南瑞来巴坦≤1/4≤2/4左氧氟沙星≤0.5≤1≤2美罗培南≤1≤2美罗培南法硼巴坦≤4/8———米诺环素≤4—≤1≤1呋喃妥因≤32b———哌拉西林他唑巴坦≤8/4i≤16/4匹美西林（美西林）≤8b———普拉佐米星≤2———舒巴坦度洛巴坦—≤4/4——舒洛培南≤0.25e———替加环素≤2e复方磺胺甲噁唑≤2/38≤2/38妥布霉素≤2≤1缩略语：AMR，抗菌药物耐药；CLSI，临床和实验室标准协会；E.coli，大肠埃希菌；FDA，美国食品药品监督管理局；IDSA，美国感染病学会；K.pneumoniae，肺炎克雷伯菌；MIC，最低抑菌浓度。a抗菌药物药敏判读完整细节参见临床和实验室标准协会文件[8]。CLSIM100文件每年更新；药敏判定标准2027年可能发生变动。b折点仅适用于尿路感染。cCLSI及FDA均无可用折点。d头孢吡肟MIC为48 μg/mL属于剂量依赖性敏感。e无CLSI折点；此处为FDA折点。f多黏菌素E、多黏菌素B无敏感分类；MIC≤2 μg/mL判定为中介。g大肠埃希菌折点≤8 μg/mL；肺炎克雷伯菌折点≤32 μg/mL。h仅适用于大肠埃希菌尿路分离株。i哌拉西林他唑巴坦MIC为16/4 μg/mL属于剂量依赖性敏感。第一部分：产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目（ESBLE）超广谱β内酰胺酶可以灭活绝大多数青霉素类、头孢菌素类以及氨曲南。产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目一般仍对碳青霉烯类敏感。超广谱β内酰胺酶不能灭活非β内酰胺类药物（如环丙沙星、复方磺胺甲噁唑、庆大霉素、多西环素）。但是，携带超广谱β内酰胺酶基因的菌株往往同时携带其他基因或发生基因突变，进而对多种抗菌药物产生耐药。任何革兰阴性菌都可能携带超广谱β内酰胺酶基因；但该类酶在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌中最为多见[1719]。CTXM酶，尤其是CTXM15，是美国最常见的超广谱β内酰胺酶[18]。同样存在其他具有独特水解能力的超广谱β内酰胺酶，包括发生氨基酸置换的TEM、SHVβ内酰胺酶变异株[2023]。多数临床微生物实验室不开展常规超广谱β内酰胺酶检测，临床和实验室标准协会也不强制要求该检测[8]。临床常将头孢曲松耐药（最低抑菌浓度MIC≥4 μg/mL）作为产超广谱β内酰胺酶的替代判定指标，该指标适用于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌[18,2426]。针对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染的治疗建议，均建立在优选或替代抗菌药物经体外证实有效的前提下。问题1.1：产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致非复杂性尿路感染，优选抗菌药物是什么？建议方案氨基糖苷类（单剂给药）、格泊他星、呋喃妥因、匹美西林、舒洛培南以及复方磺胺甲噁唑（按字母顺序排列，不代表优先级）是产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致非复杂性尿路感染的优选治疗方案。口服磷霉素是产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌所致非复杂性尿路感染的替代方案。当存在耐药、药物不可及或药物不耐受，无法使用优选及替代药物时，可以选用氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）、头孢吡肟恩美巴坦或碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南、亚胺培南）。依据非复杂性尿路感染疗程较短，同时新型抗菌药物药敏检测可及性有限，非复杂性尿路感染治疗常常在明确产超广谱β内酰胺酶状态以及药敏结果回报前启动并完成。因此需要查阅患者既往尿培养结果，掌握当地产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目的流行病学数据，评估是否需要覆盖该类病原体。美国尿路感染中产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌占比约17%，且存在显著地区差异[27]。值得注意的是，针对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目非复杂性尿路感染的多种优选及替代药物，监测数据提示敏感率＞90%，在无确认药敏结果的经验性治疗中具备合理性。氨基糖苷类几乎全部经肾脏排泄。一项纳入13项研究、共13804例患者的系统综述显示，单剂氨基糖苷类治疗微生物学治愈率约95%；73%患者第30天无复发[28]。一项纳入13例患者的观察性研究同样支持单剂氨基糖苷类的疗效[29]。尽管高质量临床试验证据有限，但考虑到单剂给药治疗成功率较高，且肾毒性风险低，专家组将单剂氨基糖苷类列为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致非复杂性尿路感染的优选方案。格泊他星是首个三氮杂苊烯类抗菌药物，2025年3月获批用于非复杂性尿路感染。作为口服抗菌药物，它通过作用于DNA旋转酶、拓扑异构酶Ⅳ的独特结合位点抑制细菌DNA复制；因此，造成环丙沙星、左氧氟沙星耐药的单靶点突变，不会导致格泊他星耐药[30]。监测数据显示格泊他星对90%以上产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目分离株具备活性[31,32]。两项随机临床试验，对比格泊他星5日方案与呋喃妥因5日方案，在产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌非复杂性尿路感染女性亚组中，格泊他星治疗疗效数值上更优（一项试验70%[35/50]对比63%[25/40]；第二项试验68%[23/34]对比40%[10/25]）[33]。综合上述数据提示，格泊他星疗效至少等同于另一种优选药物。格泊他星最常见不良反应为轻中度腹泻[33,34]。鉴于格泊他星对淋病奈瑟菌存在活性，临床医师需要注意，过度使用该药物有可能筛选出耐药淋病奈瑟菌菌株[35]。呋喃妥因对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目保持高活性，敏感率通常超过90%[3638]，耐受性良好，最常见不良反应为轻度胃肠道症状。一项随机临床试验显示，呋喃妥因5日方案治疗大肠埃希菌非复杂性尿路感染，治疗成功率显著高于口服磷霉素单剂方案（70%[171/244]对比58%[139/241]）[39]。尽管该研究未区分是否产超广谱β内酰胺酶，但该结论同样适用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致非复杂性尿路感染。匹美西林是口服青霉素类药物，为美西林前体药物，已经在全球使用数十年，2024年4月在美国获批。其独特分子结构，使其不易被绝大多数β内酰胺酶水解[40]。匹美西林对90%以上产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目分离株有活性[41,42]。3日给药方案治疗女性非复杂性尿路感染，治疗成功率约75%95%[43,44]。观察性研究提示，产超广谱β内酰胺酶菌株感染对比非产酶菌株，治疗失败风险升高；但采用高剂量方案（400 mg每日3次）后，该差异不再显现[45]。匹美西林安全性良好，最常见为轻度胃肠道不良反应[46]。因其抗菌谱窄，诱发耐药风险低，被列为优选药物。本指导给出的匹美西林给药剂量，和美国食品药品监督管理局说明书推荐剂量不同，见表1。舒洛培南采用口服前体药物舒洛培南依扎卓昔联合丙磺舒的复方制剂，属于新型硫青霉烯，2024年10月获美国食品药品监督管理局批准。它对95%以上产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目分离株有活性[47]。针对非复杂性尿路感染采用5日舒洛培南方案，对比环丙沙星3日方案，产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染患者总体临床及微生物学应答疗效接近（56%[41/73]对比47%[34/72]）[48]。舒洛培南最常见不良反应为轻度腹泻。值得注意，丙磺舒可以抑制肾小管分泌，会升高甲氨蝶呤、哌拉西林、磺胺类等其他药物血药浓度[49]。当分离株敏感时，复方磺胺甲噁唑3日方案可有效治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目非复杂性尿路感染，临床疗效和氟喹诺酮类3日方案相当[50]。但是，美国尿路产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目分离株对复方磺胺甲噁唑敏感率仅约50%[51]，经验性使用时需要密切临床监测。短疗程整体耐受性尚可，但可出现恶心、呕吐、过敏反应[52]。口服磷霉素单剂作为产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌所致非复杂性尿路感染的替代选择。尽管临床微生物实验室不常规开展磷霉素药敏，美国该菌对磷霉素耐药并不多见[53]。口服磷霉素不推荐用于除大肠埃希菌之外的革兰阴性菌，因为包括肺炎克雷伯菌在内的很多菌株携带fosA基因，可以酶解灭活磷霉素，削弱临床疗效[5456]。目前仍缺少临床结局研究证实fosA基因的临床影响。一项随机临床试验显示，单剂口服磷霉素的临床疗效劣于5日呋喃妥因治疗大肠埃希菌非复杂性尿路感染（58%[139/241]对比70%[171/244]）[39]。口服磷霉素最常见不良反应为轻度腹泻[57]。口服磷霉素多剂量方案用于非复杂性尿路感染的临床获益尚不明确，但可参考复杂性尿路感染数据酌情考虑[58]。复杂性尿路感染中静脉磷霉素的作用见问题1.2。不推荐阿莫西林克拉维酸用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致非复杂性尿路感染。一项随机临床试验，纳入370名女性大肠埃希菌非复杂性尿路感染，对比阿莫西林克拉维酸（500 mg/125 mg每日2次）3日方案和环丙沙星（250 mg每日2次）3日方案，阿莫西林克拉维酸组临床治愈率58%（93/160），环丙沙星组77%（124/162）[59]。阿莫西林克拉维酸组治疗失败率更高，可能和持续阴道细菌定植有关；两组阴道细菌定植比例分别为45%（68/151）和10%（16/153）。该试验未统计产超广谱β内酰胺酶菌株的感染占比。需要注意，两项药物给药剂量均低于本指导推荐剂量（见表1）。虽然克拉维酸在体外能够抑制超广谱β内酰胺酶[60,61]，但该体外活性未必能转化为临床疗效，尤其参考非耐药表型下阿莫西林克拉维酸治疗非复杂性尿路感染的研究结果[59,62]。专家组建议避免使用多西环素治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目非复杂性尿路感染，原因是其尿液药物浓度偏低，仅有35%60%以原型经尿液排泄[63]。支持其用于尿路感染的临床数据来自小型研究，且受试菌株以铜绿假单胞菌为主，该菌对口服四环素类耐药，因此参考价值有限[64,65]。尽管头孢吡肟恩美巴坦、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星，药敏证实敏感时）以及碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南、亚胺培南西司他丁，下文简称亚胺培南）通常对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目非复杂性尿路感染有效（见问题1.2），但专家组建议，因存在多种有效替代药物，应当将上述药物留给复杂性尿路感染及其他侵袭性感染。传统β内酰胺类（如哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头霉素类）同样不作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目非复杂性尿路感染的优选；如果已经经验性启动上述药物，后续如何处理，见问题1.4、1.5、1.6。问题1.2：产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致复杂性尿路感染，优选抗菌药物是什么？建议方案药敏证实体外敏感时，复方磺胺甲噁唑、环丙沙星或者左氧氟沙星是产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染的优选药物。当存在耐药、不耐受或者毒性，无法使用复方磺胺甲噁唑或氟喹诺酮类时，头孢吡肟恩美巴坦或者碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南、亚胺培南）为优选。静脉磷霉素、氨基糖苷类、哌拉西林他唑巴坦作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染的替代方案。依据药敏确认敏感时，复方磺胺甲噁唑、环丙沙星、左氧氟沙星作为复杂性尿路感染优选，基于其可维持稳定尿液药物浓度、有临床试验证据支持，同时具备大量临床使用经验[6668]。如果初始使用静脉制剂，且菌株对复方磺胺甲噁唑、环丙沙星、左氧氟沙星敏感，优先转换为上述口服制剂。当无法口服复方磺胺甲噁唑或者氟喹诺酮类时，选用头孢吡肟恩美巴坦或者碳青霉烯类（问题1.3）。监测数据提示恩美巴坦可以恢复头孢吡肟对几乎全部产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目菌株的活性[69]。一项复杂性尿路感染随机临床试验，头孢吡肟恩美巴坦治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染治疗成功率74%（56/76），哌拉西林他唑巴坦组为52%（34/66）[70]。目前尚缺少头孢吡肟恩美巴坦与碳青霉烯类治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染的直接对照试验，专家组认为两者疗效相当。静脉磷霉素2025年10月获美国食品药品监督管理局批准，作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染替代方案。一项随机临床试验，纳入111例产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染患者，7日静脉磷霉素组临床治愈率93%（52/56），哌拉西林他唑巴坦组93%（51/55）[71]。另一项随机开放标签临床试验，纳入81例疑似产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌复杂性尿路感染伴菌血症患者，静脉磷霉素组临床及微生物学治愈率59%（23/39），美罗培南组71%（30/42）[72]。尽管差异无统计学意义，但该整体试验中，静脉磷霉素并未达到对比对照药物的非劣效标准。需要更多临床数据，才能将静脉磷霉素列为优选。静脉磷霉素钠含量超过每日推荐摄入限值，老年以及心力衰竭高危患者需要谨慎使用[73]。专家组建议静脉磷霉素优先用于大肠埃希菌所致复杂性尿路感染。肺炎克雷伯菌存在FDA折点，和口服磷霉素不同（表2），但肺炎克雷伯菌经常携带fosA基因，介导磷霉素灭活[5456]。一项临床试验亚组分析纳入肺炎克雷伯菌复杂性尿路感染患者，静脉磷霉素7日方案临床治愈率93%（25/27），哌拉西林他唑巴坦组100%（25/25）[71]。在更多支持临床数据出来前，专家组建议，治疗产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯菌感染时，慎重选用静脉磷霉素。氨基糖苷类是复杂性尿路感染替代方案。它们在肾实质可以达到高药物浓度，预期治疗有效[74]，但需要关注疗程依赖性肾毒性风险[75,76]。一项纳入609例复杂性尿路感染（28%为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目）的随机临床试验，普拉佐米星组临床治愈率89%（170/191），美罗培南组90%（178/197）；急性肾损伤发生率普拉佐米星组7%（21/300），美罗培南组4%（12/297）。产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染中，微生物清除率分别为82%（42/51）对比75%（45/60）[77]。药敏敏感前提下，其他氨基糖苷类预期疗效相近[7880]。一项纳入61例复杂性尿路感染（40例为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目）随机临床试验，阿米卡星1 g每48小时给药，共3剂对比美罗培南7日方案，临床治愈率相近[78]。氨基糖苷类可以用于完成后续阶段治疗，因为药物在肾皮质内作用持久，同时每日一次给药具备使用便捷性[79,81]。哌拉西林他唑巴坦在复杂性尿路感染中的作用见问题1.4。一项舒洛培南治疗复杂性尿路感染临床试验，两组均先接受5日静脉治疗（舒洛培南或者厄他培南），之后转换口服制剂[82]。第21天主要终点（临床联合微生物学应答），舒洛培南组未达到非劣效（68%[301/444]对比74%[325/440]）；但单纯临床成功率接近（89%[397/444]对比88%[389/440]），产超广谱β内酰胺酶阳性感染总体良好应答率接近（72%[79/110]对比68%[85/125]）。该临床试验中包含5日静脉舒洛培南给药，因此，仅在患者已经观察到临床改善后，口服舒洛培南可作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染替代方案。值得注意，静脉舒洛培南目前未获美国食品药品监督管理局临床使用批准。口服磷霉素，因为肾实质药物浓度有限，不作为复杂性尿路感染初始治疗。在其他口服药物不可及的特定情况下，可考虑用于产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌复杂性尿路感染序贯治疗。多项临床试验评估，短程静脉治疗后多剂量口服磷霉素序贯，对比氟喹诺酮类，临床治愈率接近；但产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目入组样本有限，并且序贯前静脉疗程常常已经接近复杂性尿路感染所需总疗程[58,83]。口服磷霉素作为复杂性尿路感染序贯优选，还需要更多数据支持。问题1.3：产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致尿路感染以外部位感染，优选抗菌药物是什么？建议方案厄他培南、亚胺培南、美罗培南是产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致尿路感染以外部位感染的优选。危重症或低白蛋白血症患者，优先选用亚胺培南或者美罗培南。头孢吡肟恩美巴坦作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目所致尿路感染以外部位感染的替代方案。获得充分临床应答后，药敏证实敏感前提下，可考虑转换口服环丙沙星、左氧氟沙星或者复方磺胺甲噁唑。依据一项开放标签临床试验入组391例产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染患者（86%确认携带超广谱β内酰胺酶基因），证实碳青霉烯类是侵袭性产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染优选[84]。受试者随机分为哌拉西林他唑巴坦4.5 g每6小时静脉输注30分钟组，和美罗培南1 g每8小时静脉输注30分钟组。30天生存率：哌拉西林他唑巴坦组88%（164/187），美罗培南组96%（184/191）。之后对该研究重新分析，仅纳入肉汤微量稀释法确认哌拉西林他唑巴坦MIC≤16 μg/mL的分离株，共320例患者（占82%）；30天生存率哌拉西林他唑巴坦组91%（134/147），美罗培南组96%（149/155）。尽管绝对风险差异缩小，不再具备统计学意义（95%置信区间1%11%）[24]，但全部队列和各个亚组分析死亡率差异方向保持一致，专家组仍然推荐碳青霉烯类作为产超广谱β内酰胺酶血流感染优选。哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目侵袭性感染的其他局限，见问题1.4。专家组将血流感染证据外推至腹腔感染、皮肤软组织感染、肺炎等常见感染部位。危重症以及低白蛋白血症患者，优先选用亚胺培南、美罗培南，而不选用厄他培南。和亚胺培南、美罗培南不同，厄他培南蛋白结合率高，血清半衰期长[85]。低白蛋白血症时，厄他培南游离药物比例升高，清除增加，血清半衰期缩短[8588]。一项纳入279例肠杆菌目感染观察性研究，低白蛋白定义为血清白蛋白＜2.5 g/dL；低白蛋白患者使用厄他培南对比亚胺培南或美罗培南，30天死亡概率更高[89]。评估厄他培南用于危重症患者的临床数据有限，且结论存在矛盾[87,90]。但考虑到个体间药代动力学变化大、不可预测[87,91]，专家组建议危重症产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染初始治疗选用美罗培南或者亚胺培南，而不是厄他培南。虽然提高厄他培南剂量（例如每日1.5 g）或者缩短给药间隔（每12小时），可以部分改善肥胖、危重症、低白蛋白血症患者的靶标达标概率，但缺少证据证实该调整可以改善临床结局[9193]。头孢吡肟恩美巴坦作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目尿路感染以外部位感染的替代选择。该建议基于头孢吡肟用于侵袭性感染的大量临床经验，高剂量延长输注给药方案，叠加恩美巴坦对超广谱β内酰胺酶的抑制活性[69]；药代动力学药效学模型证实，对于MIC≤8/8 μg/mL的肠杆菌目分离株，两者在肺内组织穿透良好，靶标达标概率高[94]。恩美巴坦相比他唑巴坦存在甲基取代，形成净电荷为中性的两性离子结构，提升穿透细菌细胞能力，增加周质空间内药物浓度，协同头孢吡肟两性离子氧亚氨基头孢菌素的抗菌活性[95]。评估头孢吡肟恩美巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目尿路感染以外感染的临床数据仍然有限。虽然药理学特性提示对侵袭性感染预期有效，但还需要更多证据，才能列为优选。复方磺胺甲噁唑和氟喹诺酮类口服生物利用度高，血药暴露稳定。满足全部下述条件，产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染可以转换口服制剂：菌株对选用药物体外药敏证实敏感；患者血流动力学稳定；不存在胃肠道吸收受损顾虑。与之相反，呋喃妥因、口服磷霉素、阿莫西林克拉维酸、奥马环素、多西环素，不建议作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染口服序贯方案，原因包括血清药物浓度不足，或缺少支持其用于菌血症的临床证据。在获得更多药代动力学药效学分析和临床数据之前，不建议舒洛培南口服作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染序贯治疗。一项复杂性尿路感染合并菌血症临床试验亚组分析，77名受试者，从静脉舒洛培南转换口服舒洛培南组治疗成功率57%（25/44），从厄他培南转换为口服环丙沙星/阿莫西林克拉维酸组65%（28/43）[82]。一项腹腔感染随机临床试验，5日静脉舒洛培南之后序贯口服舒洛培南组临床成功率82%（204/249）；5日静脉厄他培南之后序贯口服环丙沙星/甲硝唑或阿莫西林克拉维酸组88%（233/265）[96]。问题1.4：哌拉西林他唑巴坦在产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染治疗中的地位是什么？建议方案如果经验性启动哌拉西林他唑巴坦治疗非复杂性尿路感染，后续鉴定为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目，但患者临床好转，则不需要更换药物，也不需要延长疗程。专家组建议，哌拉西林他唑巴坦可作为非危重症、不合并菌血症的产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染替代方案。与之相反，即使体外药敏提示敏感，不推荐哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目尿路感染以外部位的感染。依据哌拉西林他唑巴坦常常对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目表现出体外活性[97]。但他唑巴坦作为β内酰胺酶抑制剂，针对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目，存在多项局限。第一，当存在超广谱β内酰胺酶（或OXA1等其他β内酰胺酶）时，哌拉西林他唑巴坦MIC检测结果可能不准确，重复性差；因此分离株报告“敏感”，未必代表真实敏感[24,98100]。第二，某些临床感染病灶细菌载量高（例如脓肿），体外实验发现，相比美罗培南，哌拉西林他唑巴坦更容易出现细菌再生长，该发现对应的临床意义尚不明确[101103]。第三，当菌株高表达超广谱β内酰胺酶，或者同时携带多种超广谱β内酰胺酶/AmpC酶时，他唑巴坦保护效力下降[95]。部分原因来自哌拉西林与他唑巴坦配比：4.5 g哌拉西林他唑巴坦制剂中，哌拉西林与他唑巴坦比例8:1（4 g哌拉西林，0.5 g他唑巴坦）。对比3 g头孢洛扎他唑巴坦制剂，头孢洛扎与他唑巴坦比例为2:1。最后，肠杆菌目哌拉西林他唑巴坦折点，主要基于哌拉西林给药方案的药代动力学药效学考量，而不是基于检测孔内固定4 μg/mL他唑巴坦，能否还原临床给药剂量对β内酰胺的保护能力。如果哌拉西林他唑巴坦作为经验性非复杂性尿路感染用药，后续鉴定为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目，患者临床改善，则不需要调整或者延长抗菌疗程；原因是尿液中哌拉西林他唑巴坦浓度很高[105]。哌拉西林他唑巴坦作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染替代方案。一项纳入1项随机临床试验、6项观察性研究共1156例患者的系统综述，对比哌拉西林他唑巴坦与碳青霉烯类治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目尿路感染，两组治疗成功率接近[107]。该综述中的随机临床试验，纳入66例产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染，哌拉西林他唑巴坦组治疗成功率94%（31/33），厄他培南组97%（32/33）[106]。另一项随机临床试验，纳入111例产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染，静脉磷霉素组临床治愈率93%（52/56），哌拉西林他唑巴坦组93%（51/55）[71]。但在一项对比哌拉西林他唑巴坦和美罗培南的临床试验中，231例尿路感染来源的产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染亚组，哌拉西林他唑巴坦组生存率数值更低（93%[95/102]对比97%[124/128]）[84]。专家组不建议哌拉西林他唑巴坦用于危重症，或者合并菌血症的产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染。基于前述临床试验提示，哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染结局不及碳青霉烯类，因此不推荐哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目侵袭性感染[84]。另有一项评估哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染的临床试验尚在进行[108]。一篇2023年meta分析纳入2786例受试者（含前述临床试验和25项观察性研究），结果显示β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（不限于哌拉西林他唑巴坦）对比碳青霉烯类，生存率无差异[109]。后续两项观察性研究，一项纳入644例患者[110]，另一项纳入264例患者[111]，结果互相矛盾；一项显示生存率无差别（92%[283/309]对比92%[308/335]）[110]，另一项提示经验性使用哌拉西林他唑巴坦组生存率更低（86%[172/200]对比96%[61/64]）[111]。综合体外高载量感染模型的顾虑，以及部分临床研究提示哌拉西林他唑巴坦用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染结局不佳，专家组不推荐哌拉西林他唑巴坦作为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目侵袭性感染的优选或替代药物。问题1.5：头孢吡肟在产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染治疗中的地位是什么？建议方案如果经验性使用头孢吡肟治疗非复杂性尿路感染，后续鉴定为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目，但患者临床好转，则不需要更换药物，也不需要延长疗程。专家组建议，避免使用头孢吡肟治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染或尿路感染以外部位感染，即使体外药敏报告头孢吡肟敏感。依据在没有β内酰胺酶抑制剂（例如恩美巴坦）保护的条件下，超广谱β内酰胺酶常常可以水解头孢吡肟[95,112,113]。另外，即使产超广谱β内酰胺酶分离株报告头孢吡肟敏感，商用药敏检测方法对头孢吡肟MIC的检测可能不准确，可重复性差[114]。目前尚缺少直接对比头孢吡肟和碳青霉烯类治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染的临床试验。如果经验性启动头孢吡肟治疗非复杂性尿路感染，后续鉴定为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目，而患者临床改善，则不需要调整或延长抗菌疗程；原因是尿液中头孢吡肟药物浓度很高[115]。部分观察性研究评估头孢吡肟对比碳青霉烯类用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染，提示临床结局无差异[116,117]。但一项产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染临床试验，头孢吡肟组（2 g每12小时静脉给药）因为临床失败信号提前终止；所有分离株头孢吡肟MIC为12 μg/mL，头孢吡肟组临床成功率仅33%（2/6），厄他培南组97%（32/33）[106]。专家组建议，避免头孢吡肟用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目复杂性尿路感染。多项观察性研究对比头孢吡肟与碳青霉烯类用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目侵袭性感染，结局有的无差异，有的提示头孢吡肟结局更差[118122]。目前没有开展过头孢吡肟对比碳青霉烯类治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目血流感染的临床试验。但一项产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目肺炎临床试验亚组，头孢吡肟（2 g每8小时静脉给药）组临床成功率69%（9/13），亚胺培南（500 mg每6小时静脉给药）组100%（10/10）[123]。专家组建议避免头孢吡肟用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目侵袭性感染。问题1.6：头霉素类在产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染治疗中的地位是什么？建议方案在获得更多临床结局数据、明确最佳给药方案之前，不推荐头霉素类用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染治疗。依据头霉素属于头孢菌素亚类，一般可以抵抗超广谱β内酰胺酶水解[124,125]。美国临床可用头霉素仅有头孢西丁、头孢替坦，均为静脉制剂。至少10项观察性研究，对比头霉素类和碳青霉烯类治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染，以尿路感染或尿路来源血流感染为主。其中8项研究提示结局无差异，2项提示头霉素类结局更差[127,132]；样本量最大的一项研究，产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目菌血症患者，头霉素类30天生存率71%（94/132），碳青霉烯类87%（115/132）[132]。上述研究全部为观察性设计，感染来源异质性大，存在显著选择偏倚，头霉素类药物、给药方案、疗程各不相同，对解读结果造成限制。对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染疗效证据最好的头霉素是头孢美唑，但该药物在美国没有上市[130,131,133,134]；目前有临床试验正在对比头孢美唑和美罗培南治疗产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目菌血症[135]。很多已发表研究评估的头霉素类在美国无法使用；头孢西丁、头孢替坦的临床研究入组病例数较少[129,136,137]。还需要更多临床数据，包括优化给药与输注方案，才能够支持头霉素类用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染。有限数据提示，高剂量持续输注头孢西丁（例如每日6 g）可以改善结局[136,137]；但头孢西丁、头孢替坦均仅能静脉给药，半衰期较短，对比现有优选药物，没有明确的可行性或临床获益。综合现有证据，专家组不推荐头霉素类用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染。问题1.7：具备抗耐碳青霉烯类病原体活性的β内酰胺类药物，用于产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案虽然氨曲南阿维巴坦、头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦、亚胺西瑞、头孢洛扎他唑巴坦、头孢德罗对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目均具备活性；但专家组建议优先保留这些药物，用于治疗耐碳青霉烯类病原体感染，或者合并耐碳青霉烯类病原体的混合感染（例如头孢洛扎他唑巴坦同时覆盖DTR铜绿假单胞菌和产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目）。依据氨曲南阿维巴坦、头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦、亚胺西瑞、头孢洛扎他唑巴坦、头孢德罗均对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目有活性[47,138]。阿维巴坦可以保护氨曲南、头孢他啶不被超广谱β内酰胺酶水解[18,139]。美罗培南法硼巴坦、亚胺西瑞中的碳青霉烯组分本身对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目就具备充足活性，不需要依赖β内酰胺酶抑制剂。头孢洛扎他唑巴坦对比哌拉西林他唑巴坦，对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目抗菌活性更强；加入他唑巴坦之后，头孢洛扎MIC相比哌拉西林MIC可降低数个稀释度[145150]。另外，头孢洛扎对常见超广谱β内酰胺酶（例如CTXM15）水解稳定性优于哌拉西林他唑巴坦，因此对他唑巴坦抑制作用依赖更低[151,152]。头孢洛扎他唑巴坦制剂中头孢洛扎与他唑巴坦比例2:1，对比哌拉西林他唑巴坦8:1配比，他唑巴坦浓度更高。临床试验亚组分析，产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目腹腔感染、尿路感染，头孢洛扎他唑巴坦临床治愈率和美罗培南接近（97%[76/78]对比89%[23/26]）[153]。针对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目肺炎，临床试验亚组，28天生存率头孢洛扎他唑巴坦79%（66/84），美罗培南71%（52/73），两者接近[154,155]。尽管氨曲南阿维巴坦、头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦、亚胺西瑞、头孢洛扎他唑巴坦、头孢德罗预期对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目感染有效，但专家组建议优先保留上述药物，用于耐碳青霉烯类病原体感染，或者合并耐碳青霉烯类病原体的混合感染。第二部分：产AmpCβ内酰胺酶肠杆菌目（AmpCE）AmpCβ内酰胺酶（下文简称AmpC）在部分肠杆菌目菌株本底水平表达，参与细菌细胞壁循环生理过程[156]。该酶可以水解一大类β内酰胺类药物，导致药物失效；可以发生在基础表达水平（例如头孢唑林），更重要的是，当AmpC表达水平升高时，对头孢曲松等药物水解能力明显增强[157159]。肠杆菌目AmpC表达升高主要存在3种机制：染色体ampC基因诱导型表达调控基因突变造成染色体ampC组成型过表达质粒介导ampC基因（部分菌株中可以整合入细菌染色体）诱导型表达可以被特定β内酰胺类药物暴露触发，造成周质空间AmpC大量累积，进而升高氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦等药物MIC。临床上，会出现菌株初始报告对头孢曲松敏感，但使用β内酰胺类药物治疗过程中变为耐药，有时仅给药数剂之后就出现。本指导将这类菌株归为具备临床显著AmpC表达中等风险。与之相对，染色体ampC组成型高表达，或者质粒介导ampC，会造成AmpC持续高表达；菌株基线水平通常对头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松不敏感。组成型高表达可以出现在部分大肠埃希菌、志贺菌，原因是ampC启动子、衰减子或者ampD、ampR、ampG等调控基因发生突变。ampC调控网络十分复杂，特定突变的流行率以及功能影响尚未完全阐明[161,162]。质粒介导ampC基因（例如blaACT、blaCMY、blaDHA、blaFOX、blaMIR）可以存在于质粒，部分菌株中整合入染色体（例如弗劳地枸橼酸杆菌中的blaCMY）[163]。不同地区流行率差异大。在美国队列中，质粒介导ampC基因，在头孢曲松不敏感分离株中检出率＜10%，主要见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌[162,164]。CMY型酶，尤其是CMY2，在大肠埃希菌中占主导；肺炎克雷伯菌同时存在CMY型、DHA型酶[162,164]。本指导重点讨论第一类机制，也就是具备中等风险、染色体ampC诱导表达的肠杆菌目感染治疗。问题2.1：哪些常见肠杆菌目物种，存在发生临床显著ampC诱导表达的中等风险？建议方案阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌，是最常遇到的，存在临床显著ampC诱导表达中等风险的肠杆菌目。临床经验有限，但体外数据提示蜂房哈夫尼亚菌具备类似ampC诱导潜力，可以归为同一风险类别。依据确定不同菌种发生临床显著ampC诱导表达风险的最佳方法，是系统性识别那些初始对特定β内酰胺类（例如头孢曲松）敏感，经β内酰胺类药物暴露后转为耐药的菌株；同时需要基因分型、表达分析确认属于同一菌株，并且ampC表达升高。但目前缺少这样全面的研究。既往用来记忆AmpC产生菌的缩写口诀（SPACE、SPICE、ESCPM）过度简化了不同革兰阴性菌ampC诱导潜力，掩盖不同物种之间重要差异。举例，弗劳地枸橼酸杆菌携带染色体ampC基因，但克氏枸橼酸杆菌没有[165,166]；因此这类缩写既可能低估，也可能高估临床显著AmpC产生风险。同样，“吲哚阳性变形杆菌”传统被纳入口诀；但普通变形杆菌一般不携带染色体ampC基因。传统口诀中提到的雷氏变形杆菌、摩氏摩根菌，现名称分别为雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌，因此旧口诀已经不准确[167]。临床治疗过程中出现临床显著ampC表达，最常报道发生在阴沟肠杆菌复合群（下文简称阴沟肠杆菌）、产气克雷伯菌（旧称产气肠杆菌）、弗劳地枸橼酸杆菌。临床报告提示，头孢曲松等药物暴露后，耐药发生在这部分菌株感染中比例约20%[160,168170]。该结果和体外研究一致，体外研究提示蜂房哈夫尼亚菌也可以发生AmpC过表达[171,172]。因此，当培养回报阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、蜂房哈夫尼亚菌时，专家组建议，即使初始药敏报告敏感，一般应当避免使用头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松[8]。如果已经使用上述药物，感染非重症，且感染源控制充分，患者临床改善，可以完成现有疗程。无论是否存在诱导能力，本底AmpC表达，让上述菌株对氨苄西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、一代头孢、头霉素类天然耐药[8]。与之相对，传统被认为具备中等ampC去阻遏风险的菌种，包括摩氏摩根菌、普罗威登斯菌、黏质沙雷菌；体外实验和临床观察提示，它们发生AmpC过表达概率更低[171,173]。一项观察性研究提示，相比头孢吡肟或碳青霉烯类，头孢曲松治疗低ampC诱导风险菌种（主要为摩氏摩根菌、黏质沙雷菌）结局更差[174]；但后续另一项观察性研究没有重复该结果[175]。综合现有证据，这些菌种发生临床显著AmpC表达的感染占比不足5%。因此，当分离到摩氏摩根菌、普罗威登斯菌、黏质沙雷菌时，专家组建议直接参考药敏结果选择抗菌药物，没有证据提示这样做会带来不良后果。部分少见临床病原体（例如杨氏枸橼酸杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌）携带可诱导的染色体ampC基因，但研究尚不充分[171,176178]。因此，关于它们发生临床显著AmpC过表达的概率，现有数据有限。针对这类少见病原体，以及摩氏摩根菌、普罗威登斯菌、黏质沙雷菌，如果感染细菌载量高，感染源控制有限（例如心内膜炎、中枢神经系统感染），即使头孢曲松报告敏感，选用头孢吡肟替代头孢曲松是合理选择。和所有感染相同，如果抗菌药物给药充分，感染源控制到位，但患者临床应答不佳，临床医师需要高度警惕，菌株可能对初始药物产生耐药。问题2.2：针对存在ampC基因诱导表达中等风险病原体所致感染，选择抗菌药物需要考量哪些因素？建议方案数种β内酰胺类药物具备中等ampC基因诱导风险。抗菌药物决策，需要同时考虑该β内酰胺类药物诱导ampC基因的能力，以及药物本身是否可以抵抗AmpCE的水解。依据β内酰胺类药物，ampC诱导能力各有不同。氨基青霉素（阿莫西林、氨苄西林）、窄谱（第一代）头孢菌素、头霉素类，属于ampC强诱导剂[179]。但是，不管ampC诱导状态，低风险、中等ampC诱导风险菌株，基础AmpC表达水平下就可以水解上述药物。因此AmpCE菌株，无论ampC是否被诱导，药敏报告通常对上述药物耐药。亚胺培南同样是ampC强诱导剂，但它可以和酰基酶形成稳定复合物，因此一般能够抵抗AmpCE的水解[180]。厄他培南、美罗培南的ampC诱导潜力尚未正式研究，但和亚胺培南类似，它们一般对AmpC水解稳定[181,182]。氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦，属于ampC弱诱导剂[179,183,184]。尽管诱导ampC的能力有限，但它们容易被AmpC水解，因此，用于ampC诱导中等风险病原体感染，疗效有限[182,185188]。不过，它们仍可用于ampC诱导低风险的肠杆菌目（例如黏质沙雷菌）所致感染。头孢吡肟既是ampC弱诱导剂，又可通过形成稳定的酰基酶复合物抵抗AmpCβ内酰胺酶的水解作用[189191]。因此，头孢吡肟一般对AmpCE感染治疗有效[192,193]。非β内酰胺类抗菌药物不会诱导ampC，也不是AmpC酶的水解底物（见问题2.7）。问题2.3：头孢吡肟用于ampC基因诱导表达中等风险肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案若头孢吡肟最低抑菌浓度处于敏感或剂量依赖性敏感范围（≤8 μg/mL），推荐使用头孢吡肟治疗由ampC表达存在显著风险的微生物（阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、蜂房哈夫尼亚菌）所引发的感染。依据头孢吡肟属于氧亚氨基头孢菌素，对AmpCβ内酰胺酶相对稳定，同时ampC诱导倾向很低[189191,194]。目前尚无对比头孢吡肟和碳青霉烯类用于AmpCE感染的临床试验。2025年一项Meta分析纳入7项研究共计1099例由阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普罗威登斯菌、黏质沙雷菌引发菌血症的患者，结果显示，头孢吡肟组与碳青霉烯组在死亡率、临床治愈率、感染复发率方面无差异[193]。需要注意该Meta分析存在研究间异质性，病情更危重的患者更倾向使用碳青霉烯，同时不同菌种发生临床AmpC过表达风险存在差异。即便如此，基于头孢吡肟对AmpC水解稳定性良好，合理给药后药代动力学药效学靶标达标概率高，且没有确凿证据显示其临床结局劣于对照，专家组将头孢吡肟列为ampC中等风险病原体感染的优选药物（表1）。虽然头孢吡肟对AmpCE普遍具备活性，但当菌株同时产ESBL时疗效有限，若菌株同时携带AmpC与ESBL，该点需要加以考量（见问题1.5）。美国国内，中等ampC诱导风险肠杆菌目携带ESBL基因的流行率数据尚不完整。一项20192020年美国66家医院阴沟肠杆菌分离株研究显示，3%（6/211）菌株携带blaCTXM基因[17]；宾夕法尼亚州一项研究显示20032005年阴沟肠杆菌血流分离株中33%（15/45）产SHV型ESBL[195]；马里兰州20182021年血流菌株研究，产气克雷伯菌ESBL基因检出率22%（4/18），阴沟肠杆菌14%（7/51），弗劳地枸橼酸杆菌为0（0/8）[196]。ESBL基因存在与否和头孢吡肟MIC之间没有相关性；携带ESBL的分离株均未出现头孢吡肟MIC 48 μg/mL。目前尚无证据提示，头孢吡肟剂量依赖性敏感（MIC 48 μg/mL）与ESBL产生相关。因此，只要未检出ESBL及其基因，当头孢吡肟MIC≤8 μg/mL时，专家组推荐头孢吡肟作为AmpCE感染的优选药物。问题2.4：头孢曲松用于ampC基因诱导表达中等风险肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案不推荐使用头孢曲松（或头孢噻肟、头孢他啶）治疗由ampC诱导表达中等风险微生物（阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、蜂房哈夫尼亚菌）所致侵袭性感染。若已经经验性启动头孢曲松治疗非重症感染，且感染源控制充分、患者临床改善，可以继续使用头孢曲松完成疗程。依据针对ampC中等风险病原体感染，头孢曲松治疗过程中耐药发生率各家报道不一。解读现有证据存在多重方法学与生物学难点：CLSI没有批准用于临床分离株ampC基因或AmpC酶检测的方法，无法确证AmpC产生。头孢曲松耐药也可来自其他机制（例如ESBL），但在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌之外的菌种，相关研究较少。很多研究把ampC低风险菌种（黏质沙雷菌）和高风险菌种数据合并，掩盖不同菌种之间头孢曲松耐药发生风险差异。既往CLSI头孢曲松折点（MIC≤8 μg/mL）与现行标准（MIC≤1 μg/mL）不同，造成既往研究结果向现在临床外推受限[8]。研究之间感染类型、疾病严重程度、合并抗菌药物、头孢曲松剂量与疗程差异巨大。综合现有资料，阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌感染，头孢曲松治疗期间耐药发生率约20%[160,168170,197]；蜂房哈夫尼亚菌相关临床数据缺乏。个体患者风险受宿主因素影响，持续感染源、疗程延长会升高耐药风险。目前没有临床试验对比头孢曲松与替代药物治疗ampC中等风险病原体感染。多项观察性研究对比头孢曲松与头孢吡肟或碳青霉烯类，5个队列中有2个提示头孢曲松组临床结局更差[174,201,202]。综合现有证据，专家组总体上应避免第三代头孢菌素用于ampC中等风险病原体所致侵袭性感染。但对于非复杂性感染，在已经获得明确临床改善、没有持续感染病灶（脓肿、留置导管）的前提下，可以权衡头孢曲松每日一次给药的便利性与耐药、治疗失败风险，考虑转换为头孢曲松。问题2.5：哌拉西林他唑巴坦用于ampC基因诱导表达中等风险肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案不推荐哌拉西林他唑巴坦用于ampC诱导表达中等风险肠杆菌目所致侵袭性感染。依据对比阿维巴坦、瑞来巴坦这类新型β内酰胺酶抑制剂，他唑巴坦保护β内酰胺类抵御AmpC酶水解的能力更弱[138]。举例：一项阴沟肠杆菌分离株体外研究中，头孢洛扎他唑巴坦组合对野生型菌株抑制率100%，对ESBL菌株67%，但对产AmpC阴沟肠杆菌仅19%[203]。另外，ampC表达升高会显著升高哌拉西林他唑巴坦MIC[182]。一项2019年Meta分析汇总12项观察性研究，对比哌拉西林他唑巴坦和碳青霉烯类治疗肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、普罗威登斯菌、摩根菌菌血症，未发现死亡率差异[204]；但该Meta分析存在显著研究间异质性，存在适应症混杂（病情重的患者更倾向选择碳青霉烯）。Meta分析之后至少3项观察性研究共纳入759例患者，提示哌拉西林他唑巴坦对比头孢吡肟/碳青霉烯，临床结局更差[174,205,206]。一项随机临床试验纳入72例肠杆菌、产气克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普罗威登斯菌、黏质沙雷菌菌血症患者，随机分为哌拉西林他唑巴坦组和美罗培南组[207]。复合主要终点（30天死亡、临床失败、微生物学失败、微生物学复发）两组无统计学差异；但各个组分结果存在矛盾：死亡率（哌拉西林他唑巴坦 0% [0/38]对比美罗培南 6% [2/34]）；临床失败（21% [8/38]对比12% [4/34]）；微生物学失败（13% [5/38]对比0% [0/34]）；微生物学复发（0% [0/38]对比9% [3/34]）。该试验结果解读难度大，需要更大规模试验明确哌拉西林他唑巴坦在ampC中等风险病原体感染中的地位。综合体外实验提示他唑巴坦对AmpC保护能力有限，以及部分观察性研究提示哌拉西林他唑巴坦结局劣于头孢吡肟/碳青霉烯，专家组建议对于ampC中等风险病原体所致严重感染，谨慎使用哌拉西林他唑巴坦。问题2.6：具备抗耐碳青霉烯类病原体活性的β内酰胺类药物，用于ampC基因诱导表达中等风险肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案氨曲南阿维巴坦、头孢他啶阿维巴坦、亚胺西瑞、美罗培南法硼巴坦、头孢德罗虽然预期对AmpCE具备活性，但一般应保留用于耐碳青霉烯类病原体感染。不推荐头孢洛扎他唑巴坦用于AmpCE感染。依据阿维巴坦、法硼巴坦、瑞来巴坦均可以抑制AmpC酶[139,208210]；头孢德罗通常对AmpCE也保持活性[211]。但已有报道AmpCE菌株出现对头孢他啶阿维巴坦耐药，大多来自AmpC酶底物结合口袋氨基酸替换，扩大口袋容纳头孢他啶甚至头孢德罗[212215]；AmpCE对头孢他啶阿维巴坦耐药的发生频率尚不明确。碳青霉烯类本身对AmpC水解稳定，因此亚胺西瑞、美罗培南法硼巴坦预期对AmpCE有效。尽管氨曲南阿维巴坦、头孢他啶阿维巴坦、亚胺西瑞、美罗培南法硼巴坦、头孢德罗具备疗效，专家组建议保留这些药物优先用于耐碳青霉烯病原体感染。头孢洛扎经过改造，相比更早的头孢菌素，对铜绿假单胞菌AmpC（PDC酶）水解稳定性更强[216]；但针对肠杆菌目AmpCE的体外数据有限。对比阿维巴坦、瑞来巴坦这类新型抑制剂，他唑巴坦对AmpC酶的抑制能力弱很多[203]。有限体外数据提示头孢洛扎他唑巴坦对部分AmpCE有活性，但一项研究中，对于中等水平产AmpC的阴沟肠杆菌分离株，仅19%菌株对其敏感[203]。基于现有证据，专家组不推荐头孢洛扎他唑巴坦用于AmpCE感染。例外：混合感染同时检出DTR铜绿假单胞菌与AmpCE时，可以使用头孢洛扎他唑巴坦，减少多种药物联用带来的毒性，但需要密切监测临床应答。问题2.7：非β内酰胺类药物，用于ampC基因诱导表达中等风险肠杆菌目感染的地位是什么？建议方案非β内酰胺类药物不是AmpC酶的水解底物。因此，若药敏试验提示敏感，结合感染部位、疾病严重程度与药物特定毒性，它们是AmpCE感染的有效治疗选择。依据针对AmpCE所致非复杂性尿路感染，优选药物包括呋喃妥因、复方磺胺甲噁唑（见问题1.1）。替代选择：单剂氨基糖苷类、环丙沙星、左氧氟沙星、匹美西林、舒洛培南（见问题1.1）。美西林（匹美西林活性部分）和舒洛培南对＞90%的AmpCE分离株有体外活性[41,218223]，但临床结局数据有限。格泊他星针对AmpCE的药敏数据较少，现有资料提示部分AmpCE分离株MIC升高[31]。在没有确认药敏结果的前提下，不推荐格泊他星用于AmpCE非复杂性尿路感染。复杂性尿路感染，优选环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑（见问题1.2）；氨基糖苷类、舒洛培南作为替代（见问题1.2）。复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类不被AmpC酶水解；当药敏确认敏感、患者临床稳定，AmpCE侵袭性感染可以转换为口服环丙沙星、左氧氟沙星或者复方磺胺甲噁唑序贯治疗（见问题1.3）。第三部分：耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）CRE属于肠杆菌目，对至少一种碳青霉烯（厄他培南、亚胺培南、美罗培南）耐药，或者产碳青霉烯酶[224]。部分肠杆菌目，如摩根菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属，由于青霉素结合蛋白结构特点，对亚胺培南敏感性下降[225,226]；因此，对于上述菌种，判定CRE需要对除亚胺培南之外至少一种碳青霉烯耐药。CRE是异质性群体，大致分为不产碳青霉烯酶和产碳青霉烯酶两大类。不产碳青霉烯酶的CRE，多是由于非碳青霉烯酶β内酰胺酶基因（ESBL、AmpC）扩增，合并外膜孔蛋白缺失（大肠埃希菌/阴沟肠杆菌的OmpC/OmpF；肺炎克雷伯菌OmpK35/OmpK36）而产生耐药[227,22