肌成纤维细胞在胰腺癌微环境中的作用机制及研究进展总结2026

肌成纤维细胞在胰腺癌微环境中的作用机制及研究进展总结2026胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤，其中胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）占主要类型，具有起病隐匿、侵袭性强、治疗反应差和预后不良等特点。高度促纤维增生性肿瘤微环境是PDAC的重要病理特征，大量基质细胞和细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）共同构成致密间质，不仅影响肿瘤细胞生长和侵袭，也参与了免疫逃逸、药物递送障碍及治疗抵抗[1]。癌相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）是PDAC微环境中的主要基质细胞群，具有显著异质性。目前，多组学手段已分辨出肌成纤维样CAF（myofibroblasticCAF，myCAF）、炎症型CAF（inflammatoryCAF，iCAF）、抗原呈递型CAF（antigen-presentingCAF，apCAF）及基质生成相关CAF（matriculogenesis-associatedCAF，matCAF）等常见功能亚群[2]，不同亚群在ECM重塑、炎症调控、免疫逃逸和治疗反应中发挥不同作用。其中肌成纤维样CAF是最具代表性的亚群之一，其通常位于癌细胞邻近区域，表现为α-SMA高表达，常见标志有FAP、TGF-β1、CTGF、Col1、TAGLN、MYL9、TPM1/2、MMP11、POSTN、HOPX[3-4]，并具有细胞外基质生成、收缩和重塑能力，是PDAC纤维化形成的重要细胞基础。近年来研究显示，myCAF通过重塑基质纤维化状态、免疫微环境状态和癌细胞恶性表型，参与PDAC的发生发展，但清除胰腺癌微环境中myCAF或削弱其胶原生成并不一定改善预后，反而可能加速肿瘤进展[5-6]。因此，阐明myCAF在PDAC微环境中的重塑作用及其与临床治疗反应的关系，对于理解基质靶向治疗获益有限的原因并优化微环境干预策略具有重要意义。本文将围绕myCAF介导的基质纤维化、免疫重塑和癌细胞恶性表型形成机制进行综述，并进一步总结相关基质靶向治疗的临床研究进展，以期为PDAC微环境分层和联合治疗策略优化提供参考。01、myCAF在胰腺癌微环境中的重塑作用1.1

重塑基质纤维化状态myCAF对PDAC微环境最基础的重塑作用是促进ECM沉积。作为α-SMA高表达的肌成纤维样CAF，myCAF可分泌Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白、透明质酸等ECM成分，促进基质纤维化[4-5]。而基质纤维化增强将导致组织硬度和间质压力升高，进而造成缺氧、低灌注、药物渗透受限和治疗抵抗[7]。PDAC中myCAF形成的基质纤维化对肿瘤行为具有双相性。有研究表明，破坏胰腺星状细胞（pancreaticstellatecell，PSC）的PKN2依赖性肌成纤维样表型会削弱其α-SMA应力纤维和收缩功能，反而促进PDAC细胞侵袭及肿瘤局部浸润[8]。这一观点与Hedgehog-基质轴相关研究结果一致：当抑制Hedgehog通路减少PDAC间质后，肿瘤呈现出更强的侵袭性[9]。上述结果提示，myCAF相关基质成分在一定阶段可限制肿瘤扩张和侵袭，简单去基质化反而可能解除这种约束，提示未来干预策略应重视基质功能状态而非单纯降低基质丰度。1.2

重塑免疫微环境状态近年单细胞和空间组学研究显示，myCAF并非单一群体，而是可细分为LRRC15+、MFAP5+、MMP1+、PLXDC1+及衰老性myCAF等不同功能亚型。这些亚群可通过影响T细胞浸润、髓系细胞募集和空间免疫生态位，参与PDAC的免疫排斥、免疫耗竭和免疫治疗抵抗。促免疫排斥是myCAF免疫重塑的主要表现，限制肿瘤内CD8+T细胞效应是其部分亚群的主要特征，其中包括由TGF-β信号诱导的LRRC15+myCAF亚群[10]和增强透明质酸及胶原沉积的MFAP5+myCAF亚群等[11]。此外，MMP1+myCAF可增强Treg运动能力，并与较差的免疫治疗结局相关[12]。肿瘤内具有衰老特征的myCAF可通过衰老相关分泌表型及尿激酶型纤溶酶原激活物促进免疫抑制和肿瘤进展[13-14]。myCAF还通过空间生态位调控免疫抑制微环境。PLXDC1+myCAF样细胞可与LRRC15+myCAF、SPP1+巨噬细胞在肿瘤边界形成促纤维化、免疫抑制性生态位，伴随T细胞排斥和CD8+T细胞耗竭[15]。在高神经侵犯型PDAC中，myCAF、NLRP3+巨噬细胞和Treg在被侵犯神经周围富集，伴随着TGF-β信号增强和三级淋巴结构缺乏[16-17]。此外，相邻的肿瘤上皮中激活的MAPK信号也可维持TGF-β1分泌，促进myCAF分化并减少CD8+T细胞浸润[18]。然而，上述促免疫抑制作用并不意味着所有myCAF状态均应被简单清除，部分myCAF在特定微环境中可能仍具有维持免疫稳态和限制肿瘤过度侵袭的作用。实验证明清除α-SMA+肌成纤维细胞后，在PDAC小鼠模型观察到Treg增加[6]；在α-SMA+肌成纤维细胞中删除Ⅰ型胶原后，SOX9-CXCL5轴上调，促进MDSC招募并抑制CD8+T细胞功能[5]。这提示部分myCAF或其ECM成分可能维持一定的免疫监视和基质约束作用，单纯去基质化并不一定获益。因此，myCAF对免疫微环境的调控并非单向免疫抑制，而是取决于具体亚群、ECM组成及其空间生态位，精准识别促免疫排斥的myCAF状态是改善PDAC免疫治疗反应的重要前提。1.3

重塑癌细胞恶性表型myCAF还可通过多种肿瘤–基质互作机制促进癌细胞侵袭和转移。以EGFR/ERBB2轴为例，myCAF可通过自分泌AREG维持EGFR/ERBB2信号激活，形成EGFR激活型状态，并增强癌细胞上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）样转录程序、侵袭能力和转移潜能[19]。除此之外，部分myCAF相关状态还可激活癌细胞内PI3K/AKT通路来促进侵袭。以骨膜蛋白（periostin，POSTN）阳性为特征的ECM重塑型CAF，呈现myCAF样的基质生成特征。POSTN可与癌细胞表面的整合素αVβ5结合，进而激活PI3K/AKT/β-catenin信号通路，诱导EMT样表型，并促进PDAC进展[20]。此外，myCAF中的SOX4异常活化可上调MMP11分泌，通过PI3K/AKT通路同样诱导EMT并增强肿瘤侵袭能力[21-22]。上述研究提示，myCAF是连接基质反应与PDAC侵袭转移的重要枢纽。myCAF在PDAC微环境中的主要重塑作用见图1。02、myCAF对预后的指导意义myCAF具有重要的预后分层和对治疗反应的预测价值，其临床意义不应简单概括为myCAF越多预后越差，而应结合亚群组成、空间分布、细胞外基质状态和免疫浸润特征进行综合判断。目前较有代表性的myCAF和ECM相关候选预后标志物及其临床提示的汇总见表1。TAGLN、POSTN、MFAP5等标志物已有商业化抗体或免疫组织化学应用基础，可用于组织芯片等临床样本验证；而LRRC15虽已有研究级抗体和组织染色报道，但其检测一致性、判读标准及预后分层阈值仍需进一步规范。03myCAF相关基质通路的临床试验总结与启示鉴于myCAF在PDAC中参与基质纤维化、免疫抑制、药物递送障碍及治疗抵抗等过程，近年来多种myCAF相关基质通路靶向策略已进入临床研究阶段，相关研究总结见表2。myCAF相关基质通路的临床转化总体呈现“机制依据充分、临床获益有限”的特点。其中，以广泛降低基质丰度为目标的策略受限最为明显。PEGPH20、氯沙坦及Hedgehog通路抑制剂等虽在早期研究中显示出一定疗效信号，但在随机对照或后期研究中均未形成稳定的生存获益[35-37]。这些结果提示，单纯降低透明质酸、胶原沉积或Hedgehog相关基质反应，并不必然转化为预后改善。相比之下，以选择性基质重塑为基础的联合治疗策略仍具有探索价值。如TGF-β阻断联合化疗或免疫治疗已显示一定临床信号，部分研究提示其可改善ORR或生存结局；FAK抑制剂联合PD-1抑制剂及吉西他滨、ATRA或维生素D类似物等策略目前多处于早期研究阶段，疗效信号仍有限，尚需在PDAC人群中进一步验证[30-31,34]。“基质双相性”可能是多种myCAF和ECM靶向治疗未能稳定取得临床获益的关键原因。既往策略多将PDAC致密基质视为治疗屏障，倾向于削弱或清除基质。然而，基础研究显示，myCAF及其产生的ECM并非单纯促癌成分，完整的α-SMA+肌成纤维细胞、Ⅰ型胶原及Hedgehog依赖性基质反应在一定条件下可限制肿瘤侵袭、抑制异常髓系细胞募集，并维持一定的组织约束作用[5-6,9]。当治疗仅以“降低基质丰度”或“改善药物渗透”为目标时，可能同时破坏促癌性屏障和保护性约束，使短期微环境改善难以转化为长期生存获益，甚至诱发侵袭增强、免疫抑制重塑或适应性耐药。大部分临床研究中未能稳定改善PFS或OS，正提示“去基质化”本身不是充分治疗原则[32-37]。因此，未来myCAF相关治疗应避免广泛清除基质，而应基于myCAF亚群组成、ECM类型与完整性、免疫浸润和空间生态位进行分层，发展选择性基质重塑策略，并与化疗、免疫治疗或放疗进行时序化联合，以在削弱促癌性纤维化的同时保留必要的基质约束功能。04结语与展望myCAF是胰腺癌微环境中重要的基质细胞亚群，可通过调控细胞外基质沉积、免疫细胞浸润、癌细胞侵袭转移及治疗反应，参与PDAC微环境重塑和疾病进展。近年来，单细胞测序和空间组学研究推动了研究者对myCAF异质性及其功能状态的认识，但目前仍存在诸多问题尚未解决。如不同来源myCAF的分化轨迹及其在肿瘤不同阶段的动态转换仍不清楚；不同myCAF亚群与癌细胞、免疫细胞和血管、神经结构之间的空间互作机制仍需进一步阐明；现有myCAF相关标志物和评分模型也尚缺乏大样本临床队列验证。因此，如何从复杂的基质反应中识别真正具有预后价值和治疗可干预性的myCAF状态，仍是未来研究的重要挑战。未来研究应重点聚焦以下内容：1）利用单细胞测序、空间转录组和多模态组学技术，进一步分辨myCAF的功能亚群、细胞来源和动态转换规律；2）围绕关键促癌m