遗传病与卒中

缺血性脑卒中是多个致病基因与多种环境因素共同作用的结果，具有复杂、多变的遗传

学背景。到目前为止，肯定为单基因遗传的脑动脉病不多，基因突变的形式多样，表型多为

系统受累。多基因遗传集中体现于发病的易感性、家族聚集性、高危因素的易感以及环境因

素影响等。

1单基因遗传的脑动脉病单基因遗传的脑动脉病有明确的基因突变，可发现家族遗传

史，发病年龄多＜50岁，无常见的脑卒中高危因素，病变见于小动脉，也可见于大血管，

主要累及脑、视网膜、皮玦、肾等组织，

1.1伴皮质下梗死和白贵脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（Cerebralautosomal

dominantarteriopathywithsubcorticalinfartsandleukoencephalopathy,CADASII.）

遗传学机制：位于19pl3.1-pl3.2的Notch3含33个外显子，其胞外结构域含有34

个EGF重复片段，编码一个跨膜的细胞表面受体蛋白，主要表达在血管平滑肌细胞和外膜细

胞上。Nortch3的N末端是突变好发部位，包括错义突变、缺失和RNA剪切缺陷，以外显子

3、4、5、6错义突变最常见。突变产生EGF-Like重复序列，使蛋白构象发生改变，干扰血

管平滑肌的生长发育和功能。在Notch3基因突变的小鼠上已经观察到上述改变。

临床特点：中年发病，AD遗传，以反复皮质下缺It性卒中、假性球麻痹、进行性血管

性痴呆、先兆症状的偏头痛和精神症状为主要表现。偏头痛首发早于卒中约10年，20〜30%

有先兆，此时MRI在基底节和皮质下白质可见T1WI低信号、T2WI高信号，也可能无症状时

即已存在。皮质下梗死多起于40—50岁，早期可见不同类型的腔隙性脑梗死。文献报告，

31%患者呈进行性痴呆，20%患者精神异常。少见的表现有癫痫、周围神经病、眼及心肌

受累等。有研究提出，如果CADASIL的主要表现是偏头痛和精神心理障碍，则称为CADASILM,

以区别其他表型，但基因型与CADASIL一致。

MRI表现：大脑皮层下腔隙灶（SLLs）出现最早（敏感性59%特异性100%）,为扩

大的Virchow-Robin间隙。双颛极皮层下对称性T2WI高信号出现早，称作“0,sullivan

征”（敏感性89%,特异性86%）。内囊前肢受累早，内囊前肢+外囊+前部额桥束相连的

T2WI高信号一“人字征”。皮层下T1WI低信号、T2灯高信号的囊状病灶一“黑洞征”。

直径「2mm的圆形囊状病灶聚集一"胡椒壶盖征"（Pepperpotappearance）,意义同SLLs。

随病情进展，皮层下及侧摘室周围出现对称融合的T2WI及FLAIR高信号，撅、额、顶叶为

主，枕叶少见，为融合的SLLs+弥漫性缺血性脱髓鞘+未液化的梗死灶。可见肺胀体全层受

累。幕下结构受累晚，发生次序为桥脑、中脑、延髓，小脑极少受累。人字征和脱胭体全层

受累提示大脑前动脉供血区更易受累。

病理改变：皮肤活检特异性100%,敏感性45%。\otch3基因单克隆抗体免疫组化染

色特异性为100%，敏感性96%。小血管病变的镜下所见与深部脑白质缺血（DCU）部分相

似，如血管壁增厚，Virchow-Robin空隙扩大，中膜透明变性和内弹力层破裂。特征性改

变为嗜钺颗粒（G0M）沉积于小动脉基底膜上，光镜下沉积物PAS阳性，电镜下为电子稠密

物质聚集，脑血管、皮肤、肌肉或神经活检均可发现。

可疑（Possible）CADASIL的诊断标准：①50岁后发病，早期主要是记忆力下降；②反

复发生症状不持久的脑卒中发作，轻度情感异常，多发性脑梗死及皮质性痴呆：③有轻度的

脑血管病危险因素；④家系中有多个成员发病，符合AD系谱的特点或遗传情况不明；⑤皮

肤活检可见小血管玻璃样变；⑥MRI见脑室周围多发梗死灶及白质变性，可累及两侧半球皮

层、白质、脑室周围、基底节、桥脑白质等部位。可能（Probable）CADASIL的诊断标准：

①50岁前发病；②下列表现至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、

皮质下痴呆；③无脑血管病危险因素；④AD遗传证据；⑤MRI显示脑白质异常，无皮质梗死

灶。CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，发现19号染色体Notc：i3基

因突变和/或病理证实有G0M沉积在病变小动脉。CADASIL排除诊断标准：①70岁后发病；

②严重高血压，伴有心脏病或全身性血管病；③家族中无类似发病者。

1.2伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebralautosomal

recessivearteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,

CARASIL）

病因及发病机制：未明，致病基因也未确定。推测血管病变为炎症性，亦有认为是变态

反应导致脑内动脉坏死性血管炎。骨骼系统退行性变可能是血管性因素与先天性中胚叶发育

异常所致。2009年4月Hara发表的研究报告表明，编码Htra色氨酸蛋白酶的HTRA1基因

突变与CARASIL相关。Htra色氨酸蛋白酹抑制转化生长因子B（TGF・B）的信号转导系统,

HTRA1基因的无义突变或错义突变导致该酶的活性下降、功能丧失。CARASIL患者病变血管

的中膜中层上TGF-B表达高。

临床特征：①青年起病，AR遗传；②伴秃头和腰背痛；③动脉硬化性脑白质病；④无

高血压病史。文献报告，多数病例来自FI本，1/2病人神经症状隐袭出现，1/2病人呈卒

中样起病，首发症状多为步行障碍及一侧下肢无力，或以性格改变、记忆障碍和眩晕发病。

脱发可早到20岁前，分布广泛，可伴皮肤角化、溃疡、干皮症和色素斑等。多数有急性腰

痛，可发现腰椎间盘突出、腰椎退行性变或脊髓蛛网膜粘连，还可见驼背、颈椎病、耦齿、

双肘部变形、项韧带钙化、硬腭高等。MRI在T2WI可见大脑白质广泛高信号，基底核、脑

桥及大脑脚可见小的散在高信号。DSA：部分可见小动脉管壁蛇行样改变或大动脉硬化表现。

SPECT；可见广泛或以额上为主的脑血流降低。

病理改变：脑白质广泛脱髓鞘，U形纤维保存，少突胶质细胞及星形胶质细胞减少，曲

版体可见萎缩及软化灶，病变可沿锥体束累及大脑脚和脑桥基底部。白质和基底核可见多发

散在小软化灶，脑白质内直径100〜400um的小动脉及细小动脉可见内膜纤维化、玻璃样变、

内弹力层断裂，管腔扩张或狭窄。软脑膜血管病变突出，脑底部大血管病变轻。撅动脉活检

直径800Pm的小动脉可见内膜肥厚，动脉壁中性粒细胞浸润等。

CARASIL的诊断标准（修正的福武标准）：①40岁前出现症状，进行性（或有短暂性停

顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学以弥漫性皮质下白质病

变为主；②10〜20岁开始出现秃头或广泛头发稀疏；③反复急性腰痛，伴变形性脊椎病或

椎间盘突出；④血压＜140mm/90mmHg,未服过降压药；⑤无仔上腺白质营养不良等侵犯脑白

质的疾病。5项（+）为确诊病例。第2或4项中一项不明，具备其他4项为可能病例。确

诊病例的同胞有脑病表现，或有第2、3两项且双亲近亲结婚者为可疑病例。以下几项可作

为诊断参考：①双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；②卒中阶段性恶化进展方式；③CT/MRI

显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。

鉴别诊断：（1）CADASIL：CARASIL有如下特征①发病更早；②男性多见；③反复脑卒

中和进行性认知功能卜降多同时发生；④精神症状多为欣快和情感依赖：⑤头痛症状相对较

少；⑥影像学显示脑白质疏松较均匀，砸合成块状者少；⑦病理为脑动脉内膜纤维性增生，

中膜玻璃样变性，内弹性层增厚及断裂，无G0M沉积；⑧无Notch3基因突变。（2）Nasu病

（多囊性脂膜样骨发育不良硬化性白质脑病，PLOSL）：AR遗传，19ql3.1DAP12基因突变，

以进行性痴呆及多发性骨囊肿为特征。约20岁出现四肢疼痛及病理性骨折，30〜40岁出现

脑症状。MRI显示白质弥漫性脱髓鞘。病理以胶质增生为主，伴神经轴索营养不良。（4）肾

上腺白质营养不良：AR遗传，小儿多见，成人起病极少，秃头+痉挛性截瘫。病理无血管病

变，血极长链脂肪酸增高。

1.3Fabry's病（弥漫性血管角质瘤病）

X连锁隐性遗传。Xq22上的基因突变或缺失，其编码的a-半乳糖苛酶部分或全部缺乏，

该酶的代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriaosylceramide,Gb3）不能降解，在肾、心、

血管壁和神经系统等组织细胞中病理性堆积，临床引起多系统损害。中枢神经系统的主要表

现为TIA和脑梗死，痛性周围神经病和皮肤损害常在脑卒中之前就存在。陋替代疗法可治疗。

1.4伴视网膜病变、肾病、脑卒中的遗传性内皮细胞病(Hereditaryendotheliopathywith

retinopathynephropathyandstroke,HERNS)

AD遗传,3P2Ll-p2L3的TRexl基因突变。病变累及全身血管,以中小动脉病变为主，

特别是视网膜、肾和脑血管。临床表现为进行性病程，反复脑卒中发作，可伴有痴呆、偏头

痛、癫痫发作及精神症状、进行性视力下降、蛋白尿及肾功能损害，雷诺现象等。MRI显示

额叶为主的多发性脑白质病变。

1.5血管性埃勒斯-当洛综合征(Ehlcrs-DanlossyndromeIV,EDSIV)

EDS又称作皮肤弹力过度症(Cutishyperelastica),是一种系统性胶原组织发育障碍，

因基因型和表型不同分为6型。EDSIV以AD遗传为主，基因定位于2q31,CoL3Al基因变

异导致与II1型胶原合成的相关前代谢异常，影响动脉的弹力纤维结构，引起血管闭塞或动

脉夹层，以眼、脑、内脏受累为主，可见缺血性或出血性脑卒中。

1.6Sneddonsyndrome(Ss)

少数Ss呈AD或AR遗传，基因未明。皮肤网状青斑、缺血性脑卒中及痴呆是主要临床

表现。抗磷脂抗体(+)者可有癫痫发作、血小板减少、二尖瓣反流，予华法令抗凝。抗磷

脂抗体(一)者缺乏蛋白Z,有易栓症及假性动脉瘤，予抗血小板治疗。DSA表现为非炎性

动脉狭窄或闭塞，大量纤细侧枝，AT畸形及假性动脉瘤。皮肤病理见血管内皮增生，血管

内中膜增厚，管腔狭窄。

1.7遗传性系统性脑血管病(Hereditarysystemicangiopathy,HAS)

AD遗传，临床表现为渐进性发展的缺血性脑卒中，CT显示颅内多发性钙化灶伴低密度

灶，荧光造影发现视网膜血管闭塞。脑病理可见脑白质凝固性坏死，血管周围炎性细胞侵润,

神经胶质细胞水肿，血管壁增厚或纤维素•样坏死，管腔闭塞。腓肠神经和腓肠肌活检也可发

现类似的血管病变。

2遗传相关的脑动脉病2.1遗传性淀粉样脑血管病(Hereditary

cerebra1amy1oidanginopathy,HCAA)

CAA多为散发，少数有家族遗传史，且发病较早，具有明显的遗传异质性，常表现为多

系统受累。病变基因主要有淀粉样前体(amy1oidprecursorprotein,APP)基因、apoE基

因及早老素-Mpresenilin-l,PS-1)基因。APP基因突变改变了APP蛋白的裂解位点，形成

非正常的B-AP片段，易沉积于血管壁内，遗传性CAA多为APP基因突变。ApoEe4等位

基因可加速异常B-AP沉积。PST基因突变致表达蛋白的功能改变，影响APP蛋白的转运

和加工，作为细胞膜的整合蛋白，其功能异常可致膜通道和受体功能改变，进而影响血管功

能。

分型：冰岛型(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis-Icelandictype,

HCHWA-I)：脑血管内沉积物有B-AP和由CystatinC(半胱氨酸蛋白酶抑制物)基因突变

(L68G)产生的异常cystatinC蛋白;荷兰型(HCHWA-Dutchtype,HCHWA-D)：脑血管内沉积

物为异常B-AP+非突变cystatinC蛋白共存。

2.2高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy),

有家族遗传史的HHcy可呈AD或AR遗传，又称为高同型胱氨酸尿症(homocysteinuria)

或假性Marfan综合征，有明显的遗传异质性。发病机制为甲硫氨酸、胱氨酸降解障碍，引

起同型胱氨酸和同型半胱氨酸在体内蓄枳。高Hey具有内皮细胞毒性，可刺激血管平滑肌增

生，促进凝血因子表达，诱发血栓形成，并干扰糖、脂、蛋白代谢。对6项研究的汇总分析

表明，血液中总半胱氨酸浓度每升高5umol/L,脑血管病发病机会升高50%。

经典的的缺陷有如下3种：①胱硫隧合成陋(CBS)缺乏：突变基因定位于21q22.3,发

病早，症状重，VitB6敏感型发病在20~25岁，VitB6不敏感型发病在12.517.5岁；②蛋

氨酸合成陋(MS)基因变异：US是Hey再甲基化的关键防，MS基因第2756位A-G突变

(A2756G)可致血浆Hey水平改变；③亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因变异：MTHFR

基因C667V错义突变引起酶活性下降，致血浆Hey浓度升高，是缺血性卒中的独立危险因

素。

临床表现差异很大，儿童起病者多有智能发育迟滞，骨骼、皮肤和晶体异常，成年患者

常以脑和内脏器官的血栓形成和梗死起病，少数患者以痴呆和精神症状起病。病理可见血管

内膜增厚、纤维化、弹力纤维断裂，血管闭塞或微血栓形成。

2.3镰状红细