ASCO 2018速递-晚期胰腺癌维持治疗与序贯治疗

ASCO2018学术速递ASCO2018速递：晚期胰腺癌维持治疗与序贯治疗维持治疗·序贯治疗·分子分层·全程管理日期2026年10月内容导览01起点与困境ASCO2018辅助化疗突破与晚期治疗困局02维持治疗破局POLO研究确立维持治疗新范式03序贯治疗重构从化疗序贯到靶向序贯的范式转变04精准分层新局分子分型驱动的个体化治疗未来PART起点与困境突破始于辅助，困局仍在晚期从PRODIGE24的里程碑，看晚期胰腺癌的治疗缺口01术后辅助迎来新方案PRODIGE24三终点对比（mFOLFIRINOXvs吉西他滨）ASCO2018·非转移性胰腺导管腺癌术后·493例493例纳入患者非转移性胰腺导管腺癌术后患者，来自PRODIGE24研究。近20个月中位总生存延长，确立mFOLFIRINOX为术后辅助化疗新标准。76%vs53%严重副作用发生率对比，以血液学毒性为主，整体可控。为何胰腺癌如此难治胰腺癌之难，难在发现晚、浸润强、耐药早流行病学·生存困境5年生存率约10%晚期转移患者平均生存期仅6至9个月超80%确诊已进展局部进展或转移，丧失手术机会根治性切除后复发率术后复发率仍高达70%流行病学·诊断困境超80%确诊已进展局部进展或转移，丧失手术机会根治性切除后复发率术后复发率仍高达70%生物学根源肿瘤微环境致密纤维组织占比70%至80%，化疗药物难以渗透分子高度异质KRAS突变率超90%，驱动治疗抵抗晚期治疗的巨大缺口一线缓解之后，多数患者面临无药可选的断层5–6个月中位PFS一线疗效有限标准一线方案

AG、mFOLFIRINOX

中位无进展生存期耐药快·二线选择匮乏二线困境突出中位总生存期6–7个月中位无进展生存期3–4个月疗效与耐受客观缓解率低标准二线化疗应答有限毒性普遍骨髓抑制·疲乏·周围神经病变54%可进入二线治疗相当部分患者一线进展后已无法耐受化疗，治疗选择进一步受限。PART维持治疗破局维持治疗，让缓解期走得更远POLO研究开启胰腺癌靶向维持治疗时代02POLO研究设计概览首个针对生物标志物阳性转移性胰腺癌的维持治疗试验POLO研究：聚焦生物标志物阳性转移性胰腺癌的维持治疗探索设研究设计研究类型III期随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心入组154例胚系BRCA突变转移性胰腺癌患者，奥拉帕利组92例、安慰剂组62例入组前提一线含铂化疗至少16周未出现疾病进展分子背景约12%胰腺癌携带BRCA1、BRCA2或PALB2等核心同源重组修复基因突变铂类敏感此类患者对铂类化疗更敏感，为维持治疗提供了优势人群PFS近乎翻倍的维持获益47%疾病进展和死亡风险降低中位无进展生存期由

3.8个月

提升至

7.4个月，近乎翻倍指标奥拉帕利安慰剂中位无进展生存（月）7.43.81年无进展生存率34%15%2年无进展生存率22%10%基于该结果，奥拉帕利于

2019年12月

经FDA批准，成为首个胰腺癌靶向维持药物中位无进展生存期对比（月）OS未获益背后的思考主要终点获益，总生存却未达统计学差异OS未获益背后，是生存曲线的分离与后续治疗时间的推迟。“维持治疗的价值不仅在于延长生存，更在于

推迟后续治疗、维持生活质量。”总生存数据中位总生存：奥拉帕利

19.0个月vs安慰剂

19.2个月，HR0.83，P=0.3487，未达统计学差异3年总生存率：奥拉帕利

33.9%vs安慰剂

17.8%，曲线约24个月后分离后续治疗相关终点至首次后续治疗或死亡时间：9.0vs5.4个月，显著获益至第二次后续治疗或死亡时间：14.9vs9.6个月至停止研究治疗或死亡时间：7.5vs3.8个月，显著获益靶免联合的维持升级35%客观缓解率28个月中位总生存期44%3年生存率A队列（BRCA1/2或PALB2突变）核心疗效数据A队列客观缓解率达35%，中位总生存期达28个月，3年生存率仍有44%，印证精准维持的必要性。POLAR研究探索奥拉帕利联合帕博利珠单抗作为铂类化疗后的维持治疗，疗效高度依赖分子分型，仅BRCA1/2或PALB2突变人群显著获益。三队列中位无进展生存对比队列疗效差异队列分子特征中位无进展生存（月）ABRCA1/2或PALB2突变8.3B非核心HRD突变4.8C其他3.3PART序贯治疗重构序贯不是接力，而是设计从一线到后线的全程治疗策略重构03二线序贯如何排兵布阵二线序贯需结合体能、既往反应与基因特征二线序贯需结合体能、既往反应与基因特征BRCA突变者可用PARP抑制剂；MSI-H或dMMR者可考虑免疫检查点抑制剂，后者占比不足

1%核心原则综合决策结合

体能状态、既往治疗反应、基因检测结果

综合决策常用方案4项FOLFIRINOX一线吉西他滨方案失败可换用，反之则换用吉西他滨联合方案吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇NALIRIFOXIII期研究显示中位生存期达

9.2个月全身联合局部的序贯探索先降负荷，再清原发灶的序贯新思路序贯设计，先负荷后病灶：诱导治疗先行降负荷，IRE再清原发灶第1步诱导治疗尼妥珠单抗联合AG方案诱导治疗先行降低肿瘤负荷，为局部消融创造条件。第2步局部消融不可逆电穿孔（IRE）局部消融巩固针对原发灶精准消融，巩固序贯治疗成果。研究人群：晚期伴肝转移胰腺导管腺癌患者完成全程治疗

26例100%疾病控制率23.1%客观缓解率61.5%CA19-9下降超50%7.2个月中位无进展生存期14.1个月中位总生存期0例治疗相关死亡RAS靶向序贯历史性突破RASolute302研究：daraxonrasibvs标准化疗生存对比中位总生存从6.7个月提升至13.2个月，疾病死亡风险降低60%分子胶水如何锁定RAS不直接抓RAS，而是借伴侣蛋白完成广谱抑制机制概要先与亲环蛋白A结合，再利用分子胶水介导的底物锁定实现RAS的广谱覆盖。作用机制：三步锁定二元复合物识别药物先与亲环蛋白A形成二元复合物，再识别并锁定活化态RAS(ON)蛋白空间位阻阻断传导在RAS效应蛋白结合面制造空间位阻，物理阻断下游信号传导覆盖与安全性广谱突变覆盖覆盖KRAS、NRAS、HRAS的

G12、G13、Q61

等多突变位点，亦可作用于活化态野生型RAS低停药比例因副作用停药比例仅

1.2%，标准化疗组高达

11.2%不良反应可控常见不良反应为皮疹、腹泻，整体可控PART精准分层新局先检测，再治疗分子分型驱动的胰腺癌个体化治疗未来04读懂胰腺癌的分子地图分子分型是精准序贯治疗的第一张地图分子靶点中国人群占比KRAS突变（总体）87%至89%KRASG12D44%至48%KRASG12V28%至34%KRASG12R12%至20%BRCA1/2突变5%至10%HER2扩增2%至5%MET扩增3%至5%KRAS三种主要亚型合计占KRAS突变的

80%以上先检测再治疗不同分子特征，对应不同的治疗路径KRAS突变（超

90%）最常见驱动基因可考虑

RAS(ON)多选择性抑制剂，覆盖G12、G13、Q61等位点BRCA1/2或PALB2突变DNA修复缺陷对

铂类化疗

更敏感，可序贯

PARP抑制剂

维持MSI-H或dMMR免疫获益标志可考虑

免疫检查点抑制剂

单药或联合治疗HER2或MET扩增可靶向通路可探索

相应靶向药物治疗前常规完成

基因检测，是精准分层治疗的前提经验化疗→检测驱动中国创新药的追赶窗口从跟跑到并跑，中国创新药正多点突破创新疗法数据3项XP-004mRNA疫苗16例化疗不耐受术后患者随访约10个月，实现

100%无复发，预计2028年完成III期临床YL201（B7-H3ADC）二线治疗中位总生存期达

14.6个月spevatamig（CLDN18.2/CD47双抗）一线联合化疗客观缓解率达

52.4%XP-004YL201spevatamig政策加速2项审评时限压缩