免疫检查点抑制剂致妇科恶性肿瘤超进展临床管理中国专家共识（2026年版）

免疫检查点抑制剂致妇科恶性肿瘤超进展临床管理中国专家共识（2026年版）关键词：免疫检查点抑制剂；超进展性疾病；妇科恶性肿瘤；临床鉴别诊断；治疗管理策略近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibi⁃tors，ICIs）已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段［1］。ICIs通过激活免疫系统治疗肿瘤，具有“长拖尾效应”，不同于传统治疗。ICIs包括程序性死亡受体1（programmeddeathre⁃ceptor1，PD-1）抑制剂、程序性死亡受体配体1（pro⁃grammeddeathligand1，PD-L1）抑制剂及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）抑制剂等，广泛应用于多种实体瘤治疗。随着临床应用扩大，ICIs相关的超进展性疾病（hyperprogressivedisease，HPD）逐渐引起关注［2］。约5.9%~43.1%的患者在接受ICIs治疗后出现HPD，表现为肿瘤增大和生存期缩短［3-5］。HPD机制不明，缺乏有效预测手段，是亟需解决的问题。妇科肿瘤领域ICIs应用较晚，主要用于复发或转移性子宫内膜癌和子宫颈癌［6］。此外，妇科肿瘤HPD报告较少，但随着更多的ICIs药物批准上市，HPD风险逐渐显现，部分研究显示HPD发生率约为16%［7］。目前，HPD的定义、诊断、机制与假性进展（pseudoprogression，PP）的鉴别及临床管理尚无统一共识。本文整合最新证据，总结妇科肿瘤HPD特点，并制定管理策略，为临床提供参考。1共识制定方法学1.1共识制定的标准本共识的制定严格遵循2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》及中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》。通过系统检索和评价现有研究证据，并结合专家临床实践经验，经专家组讨论形成推荐意见。共识制定过程中充分考虑现有证据质量、临床适用性及可实施性，并根据专家意见一致程度确定推荐级别。该共识已在国际实践指南注册与透明化平台进行注册，注册网址：/，注册号：PREPARE-2026CN2156。1.2使用者与目标人群本共识主要供妇科肿瘤外科医师、妇科肿瘤放疗科医师、肿瘤内科医师、影像科医师、病理科医师及相关多学科团队成员在临床实践中参考使用。目标人群为接受ICIs治疗的妇科恶性肿瘤患者，主要包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他可能接受免疫治疗的妇科恶性肿瘤患者。1.3证据检索与筛选证据评价组系统检索PubMed、Co⁃chraneLibrary、Embase、万方数据中国知网（CNKI）等数据库，检索时限为各数据库建库至2026年8月。检索内容围绕ICIs相关HPD的定义、发生率、危险因素、发生机制、诊断与鉴别诊断及临床管理等核心问题展开。中文检索词主要包括：“免疫检查点抑制剂”“免疫治疗”“超进展性疾病”“超进展”“假性进展”“妇科恶性肿瘤”“妇科肿瘤”“子宫颈癌”“子宫内膜癌”“卵巢癌”“滋养细胞肿瘤”“肿瘤生长率”“肿瘤生长动力学”“肿瘤标志物”“ctDNA”“影像组学”“生物标志物”“危险因素”“肿瘤微环境”“免疫微环境”“MDM2”“MDM4”“EGFR”“AKT1”“治疗管理”“化疗”“抗血管生成治疗”等。英文检索词主要包括：“immunecheck⁃pointinhibitors”“ICIs”“hyperprogressivedisease”“HPD”“hy⁃perprogression”“pseudoprogression”“gynecologicmalignan⁃cies”“gynecologiconcology”“cervicalcancer”“endometrialcancer”“ovariancancer”“gestationaltrophoblasticneoplasia”“tumorgrowthrate”“TGR”“tumorgrowthkinetics”“TGK”“timetotreatmentfailure”“TTF”“ΔTGR”“ctDNA”“biomark⁃ers”“radiomics”“riskfactors”“tumormicroenvironment”“im⁃munemicroenvironment”“MDM2”“MDM4”“EGFR”“AKT1”“treatmentmanagement”“chemotherapy”“anti-angiogenictherapy”等。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并根据不同数据库的检索特点进行相应调整。对于关键研究及重要证据，进一步追溯其参考文献。同时，手工检索国内外相关指南、专家共识、系统评价、Meta分析及重要临床研究，以补充数据库检索结果。由证据评价组对检索获得的文献进行初筛和全文复核，依据研究类型、研究质量、与本共识临床问题的相关性及证据完整性进行筛选。1.4证据的评价与分级本共识的证据质量与推荐强度结合了相关文献的临床研究级别以及专家组意见的一致性程度进行评估。对各关键推荐意见逐一开展分级评价，推荐级别分为4个类别（1类、2A类、2B类、3类），推荐级别详见表1。2ICIs相关HPD的定义及诊断标准HPD的客观诊断标准尚无统一共识，临床通常结合肿瘤标志物、影像学检查及患者整体状态进行评估。评估需在治疗前进行基线影像学检查，并在治疗期间多次随访。影像学评估依据四个指标［8-9］：（1）反映在不同时间间隔内肿瘤体积百分比变化的速度，即：肿瘤生长率（tumorgrowthrate，TGR）。（2）治疗前后肿瘤直径增大速度的变化，即：肿瘤生长动力学（tumorgrowthkinetics，TGK）。（3）治疗后首次评估时肿瘤负荷相较基线TGR的变化幅度，即：TGR变化率（ΔTGR）。（4）治疗失败时间（timetotreatmentfailure，TTF）。（5）上述指标的综合判定。在ICIs治疗过程中，若患者病情迅速恶化、肿瘤标志物升高或影像学显示肿瘤增大或新发转移，应怀疑HPD并及时评估。常用诊断标准包括［10］：TGR或TGK倍增（≥2倍），TTF＜2个月，ΔTGR≥50%。推荐意见：妇科肿瘤患者接受ICIs治疗时，如出现TTF＜2个月、TGR/TGK倍增≥2倍、ΔTGR≥50%、肿瘤标志物升高、病灶增大或转移，应怀疑HPD（推荐级别：2A类）。影像学评估可结合超声、CT、MRI、PET-CT，必要时结合影像组学和血流动力学参数。建议初期每4~6周评估，高危患者每2~4周随访。应早期监测HPD风险患者，结合症状和影像学变化调整治疗。妇科肿瘤患者HPD的识别与诊断流程见图1。3HPD的发生率HPD表现出高度侵袭性，病情进展迅速，预后明显差于其他治疗方式。研究表明，HPD不仅发生于ICIs治疗中，在传统放化疗中亦可出现，但发生率较低［3］。在ICIs治疗中，HPD的发生率存在较大异质性［11］，主要受肿瘤组织学类型和诊断标准影响。不同肿瘤类型的HPD发生率差异显著［8］：胃腺癌约22.5%，肝细胞癌约14.3%，非小细胞肺癌约14.1%，肾细胞癌最低为2.2%。有文献报道妇科肿瘤患者中HPD发生率约为16%［7］。尽管ICIs在妇科肿瘤中的应用较晚，但已有子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及滋养细胞肿瘤患者出现HPD。Lin等［12］报道合并远处转移的子宫颈癌患者使用帕博利珠单抗后发生HPD；Kato等［13］报道子宫内膜间质肉瘤患者在纳武利尤单抗治疗后进展迅速并检测到MDM2扩增；非妊娠绒毛膜癌［14］和卵巢癌［15］患者免疫治疗后亦出现快速进展。针对卵巢癌的HPD研究逐渐增多，Choi等［16］对24例晚期上皮性卵巢癌患者回顾性分析发现HPD发生率为16.7%，且HPD与治疗前肝转移显著相关。最新研究［17］表明，单纯PD-1阻断可诱导HPD样进展，而联合TIM-3与PD-1阻断可增强CD8+肿瘤浸润淋巴细胞及树突状细胞功能，抑制HPD的发生。现阶段关于妇科肿瘤的HPD研究多为小样本或个案报道，且缺乏统一的判定标准，无法进行大规模比较。Kim等［8］在荟萃分析中显示，以TGK≥2、TGR≥2和ΔTGR≥50%定义HPD时，其发生率分别为18.0%、12.2%和10.5%。调整肿瘤类型后，多因素分析显示，采用TGK≥2定义时HPD发生率显著升高。4HPD发生的相关因素4.1相关实验室指标中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）在HPD中具有预警作用。Meta分析显示，NLR与HPD风险显著相关，可作为预测HPD的重要指标［18］。Xu等［19］报道，1例初次ICIs治疗反应良好的患者，在再次治疗时出现HPD，其NLR变化可能与HPD发生相关。此外，免疫抑制细胞对T细胞的抑制作用会削弱抗肿瘤免疫反应，影响ICIs疗效［20］。因此，NLR作为免疫炎症标志物，可用于预测HPD风险［18］。血清LDH水平高于正常上限也可能提示HPD发生［4］。研究表明，LDH是HPD的独立相关因素，基于LDH等指标的预测模型在训练集和验证集中的曲线下面积分别为0.899和0.924，具有较高预测准确性［21］。然而该分析显示，淋巴细胞、中性粒细胞及D-二聚体等在组间的差异无统计学意义［21］。4.2治疗相关因素不同ICIs在HPD风险上存在显著差异，主要发生在PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与CTLA-4联合治疗的患者中，CTLA-4单药治疗相关HPD极为罕见。Wong［22］等报道，既往放疗史可能增加HPD风险，这可能与放疗引起的肿瘤微环境改变相关。尚无专门研究探讨放疗后ICIs启动的时间间隔与HPD关系。我们建议妇科肿瘤患者在ICIs启动时考虑放疗后2~4周的缓冲期，以平衡免疫激活与高风险免疫反应。Long等［10］研究表明，免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗能显著降低HPD风险。4.3患者相关临床特征（1）性别：有文献在总结既往研究时指出，女性可能是HPD的风险因素之一，但妇科肿瘤患者均为女性，因此此因素在本领域无比较意义［23］。（2）年龄：年龄≥70岁为HPD高危因素，高龄患者HPD发生率较高，可能与T细胞衰老、免疫耗竭及肿瘤微环境变化相关［24］。（3）肿瘤代谢活性：高代谢肿瘤与HPD风险相关，非小细胞肺癌HPD患者的总病灶糖酵解量及代谢肿瘤体积显著高于非HPD组。（4）转移灶数量：转移灶＞2个显著增加HPD风险，Zhao等［25］的Meta分析证实此点。（5）既往放疗/局部复发：头颈鳞癌局部复发与HPD高风险显著相关［26］，Park等［27］指出既往接受放疗的患者为高危人群。（6）一般状况：一般状况差的患者HPD发生率升高，ECOG评分2~3分的胃癌患者HPD发生率显著高于0~1分者［28］。（7）肝转移：肝转移可能是HPD的独立危险因素。1例49岁非妊娠绒毛膜癌患者在帕博利珠单抗治疗后出现肝转移进展及新发肺转移灶，10周后死亡［14］。Lin等［12］报道肝转移可能导致快速进展，Boland等［15］发现肝转移、高NLR为卵巢癌疾病快速进展的独立风险因素。推荐意见：NLR升高与HPD风险显著相关，血清乳酸脱氢酶、血小板计数升高可作为参考指标。女性、高龄、肿瘤负荷大、肝转移、合并多处转移灶、一般状态差的患者HPD风险增加，联合使用抗血管生成治疗及化疗明显减少HPD发生率（推荐级别：2B类）。5HPD的发生机制5.1固有免疫抑制的加剧PD-1/PD-L1通路激活增强调节性T细胞（Treg）功能，导致肿瘤微环境（tumormicroenvi⁃ronment，TME）免疫抑制。当一个免疫检查点被抑制时，其他检查点可能代偿性激活，加速肿瘤生长［3］。Wakiyama等［29］研究发现，PD-1阻断后HPD的发生与效应T细胞与Treg功能失衡有关。进一步研究发现，免疫、代谢及致癌信号通路之间可能交叉激活［30］。HPD患者表现出FGF2及β连环蛋白信号通路活性增强。5.2肿瘤微环境改变肿瘤可招募Treg逃避免疫攻击，Treg减少导致TME改变，成为HPD发生的重要机制之一。Li等［30］研究显示，高表达FGF2和Wnt/β-连环蛋白基因的患者HPD发生率升高，且CD8+T细胞分泌的IFN-γ通过调控PKM2/NAD+/β-连环蛋白信号通路增强肿瘤致癌潜力。部分巨噬细胞亚群（如CD163+CD33+PD-L1+）极化可改变TME，促使疾病快速进展。5.3致瘤驱动信号通路异常（1）MDM2/MDM4基因扩增：MDM2是p53的负调控因子，MDM4主要调节p53活性。MDM2/MDM4基因扩增可增强肿瘤进展［31］。研究发现，MDM2/MDM4或表皮生长因子受体（EGFR）扩增及肿瘤PD-L1阳性细胞比例＜1%时易发生超进展。65岁卵巢癌患者在纳武利尤单抗联合放疗后肝转移灶增大242%，病理显示MDM2扩增，尸检发现CHEK2剪接变异与TP53移码突变共存，提示MDM2/MDM4扩增加速p53降解，共突变可能创造HPD易感微环境［14］。（2）EGFR敏感突变/扩增：VEGFR2通过促进Treg高表达和抑制效应T细胞，成为肿瘤血管生成及TME的关键因子。一项研究显示，VEGFR2变异与HPD发生显著相关［24］。（3）Amp11q13扩增/Foxp3+Treg细胞：肝细胞癌中Amp11q13扩增与免疫检查点抑制剂反应差及HPD相关，Amp11q13阳性患者易进展，Foxp3+Treg细胞浸润增加可能促进HPD［32］。（4）IFN-γ信号/PKM2-β-连环蛋白：IFN-γ信号可能促进HPD，通过影响免疫原性、代谢及致癌信号通路驱动HPD发生［30］。通过这一通路同时影响免疫原性、代谢及肿瘤相关致癌信号，从而驱动HPD的发生［30］。（5）MSI-H/dMMR状态：MSI-H/dMMR是ICIs疗效的预测标志，但约半数患者无反应，部分患者出现HPD。dMMR胃肠肿瘤患者接受nivolumab后发生HPD，可能与TGF-β信号通路受损有关［33］。（6）MET扩增/肿瘤突变负荷：携带MET扩增和高突变负荷的结直肠癌患者在接受ICIs治疗后发生HPD［34］。（7）其他基因突变：49岁子宫颈小细胞癌患者接受帕博利珠单抗治疗后出现进展，ctDNA监测显示AKT1E17K突变可能是驱动HPD发生的关键因素［35］。推荐意见：ICIs相关HPD机制复杂，涉及免疫抑制增强、肿瘤微环境重塑及致瘤信号通路异常激活，MDM2/MDM4扩增、EGFR突变、AKT1E17K突变、IFNγ-PKM2-β-连环蛋白轴与HPD发生密切相关。临床上应关注上述基因和通路异常，结合免疫微环境特征评估，并探索靶向分子轴和联合治疗策略，降低HPD风险（推荐级别：2B类）。6HPD与PP的区别在ICIs治疗中，区分HPD与PP至关重要。PP发生率为0.6%~9.96%［11］，其特点为治疗早期肿瘤标志物升高或影像学病灶增大，但临床症状未明显恶化，后续监测显示标志物下降，病灶缩小。PP主要由肿瘤进展、免疫细胞浸润或肿瘤坏死引起。HPD与PP的区别在于：HPD是ICIs驱动下肿瘤恶性进展加速，而PP是免疫反应或肿瘤坏死引起的影像假象。组织学活检是鉴别诊断的金标准，但因其侵入性限制其广泛开展。目前尚缺乏可行的生物标志物。6.1检验相关鉴别（1）血浆ctDNA：ctDNA检测通过分析肿瘤DNA片段反映肿瘤负荷及基因组状态，可作为HPD辅助诊断和治疗监测的无创工具［36］。在一项非小细胞肺癌研究中，ctDNA浓度是HPD的潜在预测因子［37］。（2）IL-8：研究发现IL-8水平变化与晚期胃癌患者免疫化疗疗效显著相关。IL-8和CEA等联合使用可最佳预测短期疗效［38］。该结果也在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中得到验证。（3）趋化因子配体-2：研究表明趋化因子配体-2对HPD诊断具有较好的价值［39］。6.2影像学相关鉴别目前缺乏成熟的HPD预测影像技术，主要依赖动态影像学评估和症状监测。影像组学能预测肿瘤生物学特征，并在免疫治疗疗效评估中展现潜力。结合瘤内与瘤周的放射组学模型，预测性能优于单一瘤周模型［11］。Li等［11］开发的CT影像组学模型显著提升非小细胞肺癌患者HPD及PP的预测准确性。影像学特征（如分形维度增加、粗糙度降低）提示肿瘤趋向真性进展而非假性进展［40］。Umemura等［41］研究表明，磁共振灌注成像通过量化肿瘤血流动力学参数有助于鉴别假性进展与真性进展，其中假性进展表现为低灌注，而真性进展表现为高灌注。建议结合多种成像方法，包括灌注成像、酰胺质子转移成像等，提供个体化信息。代谢疗效评估方法包括18FFDGPET-CT和四种代谢标准［42］，但仍需通过大样本临床研究来验证其适用性。推荐意见：及时鉴别HPD与PP至关重要。推荐采用“临床症状评估-影像动力学计算-血清生物标志物监测MDT判断”的递进流程（2B级推荐）。怀疑HPD时，可优先通过计算TGK比率（推荐阈值≥2）、监测ctDNA（关注急剧上升）及IL-8（关注持续升高）进行无创评估，PET-CT和多参数MRI可提供补充信息。无法获取病理时，症状恶化+TGK比率≥2+ctDNA显著升高可高度提示HPD，支持临床决策。病理学仍为金标准，条件允许时应积极获取确诊（推荐级别：2B类）。7HPD的管理策略HPD需采取急症管理模式，关键在于早期预警与识别。ICIs治疗启动后2个月内应每4~6周进行影像学随访，病灶增大时优先鉴别PP，怀疑HPD时立即停用ICIs。HPD发生率因肿瘤类型及诊断标准不同而存在较大差异，联合免疫治疗可能降低部分患者HPD的发生风险［43］。Park等［27］研究发现，HPD患者与非HPD患者在序贯化疗后的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）差异不显著，但化疗可显著延长HPD患者的总生存期（OS）。Li等［11］分析显示，免疫联合化疗患者HPD发生率显著低于单药ICIs治疗者。ICIs联合化疗或抗血管生成治疗可显著降低HPD风险［44］。不同治疗模式下，单药治疗的HPD发生率为17.6%，而联合化疗组为2.9%。因此，推荐高危人群采用联合治疗。对已发生HPD的患者，ICIs联合放疗、化疗或靶向治疗可能产生协同效应。目前，针对MDM2扩增等HPD相关基因的靶向药物联合ICIs正在开展临床试验［45］。治疗前应告知患者HPD风险及应急预案，基因组图谱可帮助识别高风险人群。后续治疗应个体化，考虑不同高危因素的联合方案：高龄、体能差或高全身炎症状态患者优先考虑可控毒性的联合方案，如PD-1/PD-L1联合单药化疗；肝转移或腹膜病灶患者可选免疫联合化疗；特定驱动基因改变患者可考虑靶向药物联合免疫治疗。所有联合策略需平衡疗效与安全性，并密切监测治疗过程。推荐意见：HPD需急症式管理。ICIs治疗初期应每4~6周进行影像学随访，怀疑HPD时立即停药并评估替代治疗，进行多学科会诊。推荐尽快启动挽救性系统治疗，基于高危特征选择联合方案：一般患者优选免疫联合化疗或化疗联合抗血管生成治疗；高危人群（如高龄、高NLR、肝转移）参考个体化考量选择联合方案。MDM2、EGFR突变者可考虑靶向药物联合治疗或临床试验。HPD患者不常规重启ICIs，除非病情稳定、排除免疫相关不良反应、耐药机制改善、全身状况良好且经多学科评估同意。治疗期间应同步进行姑息支持治疗，强化疼痛管理、优化营养支持、处理肿瘤急症、并提供心理社会支持。治疗前应充分告知HPD风险及应急预案（2A级推荐）。妇科肿瘤患者HPD的临床管理流程见图2。8总结HPD是免疫治疗相关的特殊不良事件，临床并不罕见，且机制尚不明确。ICIs治疗后出现HPD通常预示不良结局，因此及时识别和诊断（特别是治疗后2个月内）至关重要。本共识总结了HPD的定义、影响因素、机制及应对策略，旨在降低HPD发生率并改善患者预后。未来需进一步研究免疫治疗，阐明HPD机制以优化ICIs临床应用［46-48］。需要注意的是，相关研究多基于小样本量，仍需大规模研究验证。数据收集：（1）共识呼吁建立登记系统：鼓励各中心上报超进展病例，建立中国妇科肿瘤超进展人群数据库。（2）鼓励基础与转化研究：对超进展进行深入的基因组、转录组和免疫微环境分析，探寻特异性生物标志物和发生机制。（3）鼓励临床研究：为未来高危人群或超进展后的治疗提供方向性建议。参考文献［1］AliazisK，ChristofidesA，ShahR，etal.Thetumormicroenvi⁃ronment'sroleintheresponsetoimmunecheckpointblock⁃ade［J］.NatCancer，2025，6（6）：924-937.DOI：10.1038/s43018-025-00986-3.［2］ParkHJ，KimKW，WonSE，etal.Definition，Incidence，andChallengesforAssessmentofHyperprogressiveDiseaseDuringCancerTreatmentWithImmuneCheckpointInhibitors：ASys⁃tematicReviewandMeta-analysis［J］.JAMANetwOpen，2021，4（3）：e211136.DOI：10.1001/jamanetworkopen.2021.1136.［3］QiR，YangL，ZhaoX，etal.Progressintheresearchofimmunotherapy⁃relatedhyperprogression（Review）［J］.MolClinOncol，2024，20（1）：3.DOI：10.3892/mco.2023.2701.［4］SenGA，OztasNS，DegerliE，etal.Hyperprogressivediseaseinpatientswithadvancedcancertreatedwithimmunecheck⁃pointinhibitors［J］.ClinTranslOncol，2024，26（12）：3264-3271.DOI：10.1007/s12094-024-03696-x.［5］KanjanapanY，GuduguntlaG，VarikaraAK，etal.Hyperpro⁃gressiveDisease（HPD）inSolidTumoursReceivingImmuneCheckpointInhibitorsinaReal-WorldSetting［J］.TechnolCancerResTreat，2023，22：15330338231209129.DOI：10.1177/15330338231209129.［6］孔北华，刘继红，殷爱军，等.妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025版）［J］.现代妇产科进展，2025，34（6）：401-424.DOI：10.13283/ki.xdfckjz.2025.06.001.［7］KocikowskiM，DziubekK，ParysM.HyperprogressionUnderImmuneCheckpoint-BasedImmunotherapy-CurrentUnder⁃standing，TheRoleofPD-1/PD-L1Tumour-IntrinsicSignal⁃ling，FutureDirectionsandaPotentialLargeAnimalModel［J］.Cancers（Basel），2020，12（4）：804.DOI：10.3390/cancers12040804.［8］KimMJ，HongSPD，ParkY，etal.Incidenceofimmunotherapyrelatedhyperprogressivedisease（HPD）acrossHPDdefinitionsandcancertypesinobservationalstudies：Asystematicreviewandmeta-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