兰州大学《药理学》课件-第3章药物代谢动力学

1第三章

药物代谢动力学

Chapter3pharmacokinetics兰州大学《药理学》2药物代谢动力学

应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律3体内药量或浓度随时间变化的过程药物体内过程(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)4第一节药物体内过程从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)。56细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂质双层，脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。通过生物膜的能力：脂溶性、解离度及分子量跨膜转运机制：非载体转运和载体转运。药物通过生物膜转运78药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度通过物理扩散向低浓度一侧转运的过程—“下山”或顺流转运。

（一）非载体转运9非载体转运特点：转运速度与膜两侧的浓度差成正比转运不需要载体不消耗细胞能量无饱和现象当膜两侧的浓度平衡时，转运停止并呈动态平衡两种物质同时转运时无竞争抑制包括：滤过和简单扩散10

一）滤过

小的药物分子或水溶性物质借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的亲水膜孔由细胞膜的一侧转到另一侧。如肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10

m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。11二）简单扩散(simplediffusion)又称脂溶扩散、被动转运脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过，是药物转运的一种最常见、最重要的形式。其速度主要决定于膜两侧药物浓度梯度及药物的脂溶性。脂溶性越大、浓度梯度越高，扩散就越快。12

简单扩散特点：顺浓度差，不耗能。转运速度与药物脂溶性（Lipidsolubility）成正比。转运速度与浓度差成正比。转运速度与药物解离度(pKa)

有关。13药物的解离度对简单扩散影响很大，药物—弱酸或弱碱性。非解离型---脂溶性---易通过生物膜解离型---非脂溶性---难通过生物膜pKa对简单扩散的影响：14

考虑扩散速度时必须了解非解离型与解离型的浓度比。该比值取决于药物本身的pKa和所在的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示。15HAH++A-Handerson-Hasselbalch公式（弱酸性药物）16Handerson-Hasselbalch公式（弱碱性药物）BH+H++B17即[][][][]非解离型解离型BBHpHpKa+-=10弱酸性药物弱碱性药物

数学值——指数值当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。18说明：当pH-pKa＝0时，在体液中解离型和非解离型药物各占一半（50％）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。19pKa：是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值，每个药物都有固定的pKa值。pH值高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少，反之亦然。例如：弱酸性药物中毒（巴比妥类），可碱化血液、尿液来排泻药物。20某弱酸性药物pKa=3.4，在血浆中解离百分率为()

A.10%B.90%C.99%D.99.9%E.99.99%21膜胃液pH=1.4pKa＝3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液pH=7.4[HA]1[H+]+[A-]0.01总药量：1.01[HA]1[H+]+[A-]1000010001E.99.99%22pKa3～7.5的弱酸性药物及pKa7～11的弱碱性药物的简单扩散易受生理性pH值影响23离子障：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（解离型）药物极性高，不宜通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障。241.转运情况

解离度低的药物易通过细胞膜

弱酸性药物易由酸侧移向碱侧弱碱性药物易由碱侧移向酸侧2.扩散平衡后弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧转运规律（膜两侧的pH不同）251.弱酸性药物易自胃吸收，弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液

弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液3.碱化血液、尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。酸7.0碱7.4临床意义26是指细胞膜上的载体（转运体）与药物结合，并载运药物到膜另一侧的过程。包括：主动转运和易化扩散（二）载体转运27①逆浓度梯度或逆电化学梯度

②消耗细胞能量

③载体对药物有特异的选择性

④同一载体转运两种化合物出现竞争性抑制

⑤转运速度有最高限度，存在饱和现象⑥当膜一侧药物转运完毕时转运即停止主动转运的特点：28易化扩散（Facilitateddiffusion）不溶于脂质或脂溶性差的物质不能自由通过细胞膜脂质双分子层，但在特殊的膜蛋白质的“帮助”下，它们也能以很快的速度顺浓度梯度或/和电势梯度转运。这种转运方式称为易化扩散，其转运的能量与简单扩散一样，也是来自于高浓度或高电势一侧溶液所含的势能，因而不需细胞额外供能。简单扩散和易化扩散是被动转运的两种基本方式。

29如：葡萄糖进入红细胞，VB12从胃肠道吸收。30易化扩散、主动转运简单扩散脂溶性扩散滤过水溶性扩散非载体转运细胞膜细胞外细胞内载体转运药物跨膜转运机制31一、药物吸收药物从给药部位进入血液循环的过程吸收快——显效快吸收多——作用强分类（吸收部位不同）：

消化道内吸收和消化道外吸收32给药途径

胃肠道给药

口服给药（最常见，最安全）

舌下给药直肠给药

非胃肠道给药

经粘膜给药

注射给药

经皮给药吸入给药3334亦称为首关代谢或首关效应，指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时，被其中的酶所代谢，致使进入体循环的药量减少的一种现象。

首关消除35经舌下（sublingual）和直肠（perrectum）所给药物不经肝门静脉，故可避免首关效应。36影响药物从消化道内吸收的主要因素

物理化学因素片剂，颗粒大小等。生物学因素A胃肠pH—影响药物的解离度。

B胃排空速度和肠蠕动

C胃肠食物及其他内容物37

可加促皮吸收剂，如氮酮

38一般而言，药物经不同途径吸收快慢的顺序为：静脉>气雾吸入>注射(腹腔、肌肉或皮下注射)>口服>皮肤给药39A.苯巴比妥钠肌肉注射后被肝药酶代谢，使血中浓度降低B.硝酸甘油舌下给药，自口腔黏膜吸收，经肝代谢后药效降低C.青霉素口服后被胃酸破坏，使吸收入血的药量减少D.普萘洛尔口服，经肝代谢，使进入体循环的药量减少E.以上都是下列哪种情况可称为首关消除40

指吸收入血的药物随血液转运至组织器官的过程。

药物的分布速率和分布范围主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量以及细胞膜对药物的通透性。二、分布(distribution)411、药物与血浆蛋白结合D:游离型药物,DP:结合型药物,PT:血浆蛋白总量,KD:解离常数42与血浆蛋白结合血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中。结合型药物不能通过生物膜，不能透入脑脊液，常失去药理活性。43碱化尿液排酸药，酸化尿液排碱药。

细胞内液（PH=7.0），细胞外液

（PH=7.4）→故弱酸药在细胞外液浓度高，而弱碱性在细胞内液浓度高。2、体液PH影响443、器官血流量与膜的通透性器官血流量

再分布：早期心、脑、肾，后期脂肪、皮肤，肌肉等药物与组织的特殊亲和力

脂溶性高者易蓄积于脂肪（硫喷妥钠）碘——甲状腺四环素——牙，骨骼（抑制生长）45血脑屏障（Blood-brainbarrier,BBB)：脂溶性高的，非解离型药物容易透过；

胎盘屏障（Placentalbarriers）：胎儿与母体循环系统之间的屏障。4.各屏障的影响4646

血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成4748药物通过的方式与一般生物膜没有明显的区别妊娠前三个月，孕妇服药应非常慎重！！

——胚胎组织细胞分化的关键时期4950三、生物转化/代谢（

biotransformation/metabolism）

是药物在药物代谢酶（drugmetabolizingenzymes）的作用下发生化学结构和理化性质变化的过程。主要代谢部位：肝脏主要代谢类型：I相反应（phaseIreaction）：氧化、还原和水解反应，引入-OH、-COOH等极性基团；II相（phaseIIreaction）：结合反应结合物一般极性增大，水溶性增强，活性消失，易于排出。葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、某些氨基酸等结合51有毒物质无活性物无活性药物转化成有活性代谢物活性物质转化成其他活性物质4个转化结果

灭活—

如CTX→4羟基-CTX可的松→氢化可的松泼尼松→氢化泼尼松/泼尼松龙

如哌替啶→去甲哌替啶5253

非专一性酶主要分布在肝C的微粒体、线粒体和胞质中，故简称肝药酶。肝药酶主要包括细胞色素P450酶系（简称P450）、含黄素单氧化酶系（简称FMO）、环氧化物水解酶系（简称EH）和结合酶系（简称CE）。肝药酶54生物转化的差异性及其影响因素——有明显的种属差异、种族差异和个体差异A、

遗传因素遗传多态性，我国汉族P450酶CYP2C19基因多态性分析，弱代谢型频率为14.42%，强代谢型85.58%。B、

环境因素

环境中的许多化学物质，如环境污染物、工农业用化学物质以及合并用药等均能改变药酶活性。55

肝药酶诱导剂

苯巴比妥是典型的酶诱导剂，合用双香豆素，加速其代谢肝药酶抑制剂

西咪替丁，红霉素等药物代谢酶的诱导与抑制避孕药+巴比妥类镇静催眠药→避孕失败56生物转化的差异性及其影响因素C、

生理因素与营养状态年龄不同，酶的活性不同。D、病理因素

如严重肝病患者。57其他排泄

胆汁排泄

肺、汗腺、乳腺，唾液腺肝肠循环排泄

方式肾排泄主要排泄器官药物的原型及其代谢物通过排泄器官排出体外的过程。它与生物转化统称为药物消除（elimination）

四、排泄（excretion）58一）肾脏排泄5960

1

/5611.肾小球滤过除了与血浆蛋白结合的药物外，游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过进入肾小管，肾血流量↓或药物血浆蛋白结合程度↑，滤过药量减少。622.肾小管分泌近曲小管以主动方式将药物自血浆分泌到肾小管内。包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。当分泌机制相同的两药合用可发生竞争性抑制，而使它们的血药浓度增加，作用增强，甚至产生毒性反应。63肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素64①肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散，脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收。3.肾小管的重吸收65由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪便排出，但较多的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation）。意义：肝肠循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺/考来烯胺可加速其排泄。二）胆汁排泄66Liver

Gut（消化道）Fecesexcretion

(粪便排泄)Portalvein(门静脉)胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct(胆管)67肺脏（某些挥发性药物）乳汁、唾液、胃液及汗液等。三）其他排泄68哺乳期不宜使用的抗菌药物有：红霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氯霉素、磺胺类、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、氟喹诺酮类等。哺乳期需慎重使用的抗菌药物有：克林霉素、异烟肼、青霉素、链霉素等。检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。吃了大蒜、大葱后，身上有蒜味和葱味，与汗液的排泄功能有关。

呼气：血浆=1:220069第二节

体内药量变化的时间过程70是指血浆药物浓度(Ｃ)随时间(t)的改变而发生变化的规律。时量曲线下面积(areaunderthetime-concentrationcurve，AUC)与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相对量。AUC是血药浓度随时间变化的积分值。单位是μg/(ml.h)一、时量关系(time-concentrationrelationship)7172——反映药物吸收速度的快慢7374二、生物利用度（bioavailability，F）药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。它吸收的相对数量是用AUC进行估算，而其吸收速度是以tmax估算。F是评价药物制剂质量的一个重要指标。分类：可分为绝对生物利用度（“absolute”bioavailability）与相对生物利用度（“relative”bioavailability）。75绝对生物利用度F=AUCe.v×100%AUCi.v

静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外途径给药时的AUC值进行比较，计算后者的生物利用度。评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。76相对生物利用度F=AUC受试制剂×100%AUC标准制剂在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。77第三节药物消除动力学

药物消除动力学过程是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。按照消除速率和浓度之间的关系分类：

ke为消除速率常数式中n＝1时为一级消除动力学（first-orderkinetics）

n＝0时为零级消除动力学（zero-orderkinetics）－keCn78是指血中药物消除速率（dC/dt，单位时间内消除的药量）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。

dC/dt=－keC1=－keC一、一级消除动力学（定比消除）（first-ordereliminationkinetics)79一级消除动力学特点1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0（血药浓度）有关。3.半衰期恒定，与C0高低无关。t1/2=0.693/ke4.属于被动转运的特征，多数药物属一级消除动力学。5.停药后约经4-5个t1/2

药物从体内基本消除完了；按相同剂量、相同间隔时间给药，约经4-5个t1/2达到稳态浓度。6.时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。80二、零级消除动力学（定量消除）

(zero-ordereliminationkinetics)是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。

dC/dt=－k0C0=－k0811.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。2.当血药浓度降至机体消除能力之下时，转为一级动力学。3.药物的消除是以恒定的剂量消除，消除速度与C0无关。4.半衰期不恒定，随C0变化，剂量越大，t1/2越长。t1/2=0.5C0/k05.时量曲线下面积与给药剂量不成正比。零级消除动力学特点82消除5单位/h

2.5单位/h

1.25单位/h

消除2.5单位/h

2.5单位/h

2.5单位/h

83是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。

dc/dt=-Vm/Km*Cdc/dt=-VmVm与Km都是常数。当C＞＞Km，服从零级消除动力学C＜＜Km，服从一级消除动力学三、米氏消除动力学84四、药代动力学参数

的计算及意义85一）半衰期（half-life，t1/2）

血浆消除半衰期：药物在体内分布达到平衡状态后，血浆药物浓度下降一半所需的时间，是表示药物消除速度的一个参数。意义：计算最佳给药时间间隔，估计药物的体存量：一次用药大约经4-5个t1/2基本消除（96.9％)，连续用药大约经4-5个t1/2达到稳态血浓度(Css)。86（单次给药）（多次给药）87二）表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)指体内药物总量分布达平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总体积，是药代动力学中一项重要的基本参数。Vd=A/C

A为体内总药量，C为血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度。881、由于药物在体内的分布并不是均匀的，Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。可推测药物在体内的分布情况，Vd值越大，说明药物进入组织越多。Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。2、可计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量。意义Vd=A