从免疫微环境到靶向精准治疗-胰腺癌治疗新策略

学术汇报从免疫微环境到靶向精准治疗：胰腺癌治疗新策略免疫微环境·免疫逃逸·泛RAS靶向·联合治疗日期2026年10月全景导览01免疫荒漠之困微环境特征与治疗困局02逃逸机制解码免疫抑制的分子网络03靶向破局之路泛RAS抑制剂历史性突破04联合重塑策略免疫联合与新型疗法05未来展望精准分层与多通路协同01免疫荒漠之困冷肿瘤的天然抵抗五年生存率仅13%，免疫治疗长期缺位癌中之王的生存困局胰腺导管腺癌起病隐匿、进展迅速，整体预后长期处于实体瘤谷底13%整体5年生存率20%初诊可手术患者比例6至9个月晚期转移患者平均生存期1%适用免疫治疗的dMMR/MSI-H亚型整体5年生存率13%/100%13%初诊可手术患者比例20%/100%20%晚期转移患者平均生存期约40%/18个月基准约40%免疫治疗适用率(dMMR/MSI-H)1%/100%据预测，至

2030年

胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大病因致密基质构筑物理屏障纤维增生形成厚实的细胞外基质屏障，将杀伤性T细胞挡在肿瘤实质之外纤维增生启动星状细胞激活胰腺星状细胞在TGFβ与PDGF信号通路作用下被激活基质合成沉积促进细胞外基质合成与沉积星状细胞激活血管受压与缺氧微血管受压结缔组织增生导致微血管受压、低血管化药物难以渗透缺氧环境低血管化进一步形成缺氧环境，增强肿瘤侵袭性低血管化基质成分与压力基质金属蛋白酶癌细胞分泌基质金属蛋白酶调控胶原生成与组装组织硬化影响组织硬化及细胞行为透明质酸透明质酸是基质中的主要糖聚糖，与间质液压力升高密切相关基质成分免疫细胞格局严重失衡效应T细胞浸润不足与抑制性细胞大量聚集，共同构成免疫荒漠的细胞学基础效应细胞不足10%–20%肿瘤微环境中

CD8⁺T细胞浸润率远低于热肿瘤浸润水平与热肿瘤存在明显差距抑制性细胞富集4项细胞大量聚集M2型肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制细胞大量聚集，形成复杂免疫抑制网络髓系抑制细胞释放活性氧、表达

Arg1与iNOS

抑制T细胞功能调节性T细胞通过

CTLA-4与PD-1

表达抑制CD8⁺T细胞活性肿瘤相关巨噬细胞分泌

TGFβ、IL-10

等因子促进纤维化、免疫抑制与转移02逃逸机制解码微环境编写的免疫抑制程序代谢产物与细胞网络共同构筑逃逸屏障脂肪细胞驱动的免疫代谢轴肿瘤浸润脂肪细胞并非旁观者，而是被微环境重塑的免疫调控关键角色临床现象：胰腺脂肪浸润、胰周脂肪增多、瘤内脂肪细胞浸润患者，肿瘤侵袭性更强、预后更差该机制为患者个体化分层、免疫微环境靶向改造、代谢联合免疫新药研发提供潜在干预靶点第1环脂肪细胞肿瘤浸润脂肪细胞分泌

12,13-DiHOME第2环脂质介质12,13-DiHOME激活中性粒细胞

PPARγ信号通路，诱导铁蛋白自噬与铁死亡第3环铁死亡铁死亡中性粒细胞释放

CXCL2第4环趋化因子CXCL2抑制CD8⁺T细胞抗肿瘤活性第5环轴终点CD8⁺T细胞功能受损完整调控轴终点乳酸驱动的表观遗传指令乳酸从代谢废物升维为表观遗传指令，癌细胞借此主动招募抑制性细胞完整信号轴：乳酸→组蛋白乳酸化→CXCL1表达→中性粒细胞浸润→免疫逃逸1乳酸瓦博格效应产乳酸›2组蛋白乳酸化H3K18la修饰›3CXCL1表达启动子区富集上调›4中性粒细胞浸润持续招募至肿瘤›5免疫逃逸教育后成帮凶瓦博格效应胰腺癌有氧糖酵解异常活跃，产生大量乳酸。H3K18la糖酵解来源乳酸直接驱动组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化。CXCL1启动子富集该修饰精准富集于CXCL1基因启动子区域，促进CXCL1表达上调。代谢、表观遗传、免疫三联轴协同阻断巨噬与中性粒细胞正反馈环路促炎巨噬细胞与中性粒细胞相互激活，形成持续抑制T细胞的正反馈促炎巨噬细胞与中性粒细胞相互激活，形成持续抑制T细胞的正反馈环路抗IL-34中和抗体阻断该环路，可重激活CD8⁺T细胞依赖的抗肿瘤免疫，并提高对抗PD-1疗法的响应①

环路起点CD138⁺肿瘤相关巨噬细胞特异扩增，与患者预后负相关②

生成信号IL-34与Syndecan-1、PGE2与EP2信号协同诱导该群细胞生成④

免疫抑制中性粒细胞释放胞外诱捕网，抑制CD8⁺T细胞浸润与活化③

极化招募CD138⁺巨噬细胞分泌CXCL1与SAA3，促进Siglec-F⁺中性粒细胞浸润与极化正反馈环路促恶病质三细胞生态位三细胞生态位在恶病质前期即可出现，提供早期识别与精准干预的窗口超80%恶病质发生率胰腺癌患者进展发生3类三细胞生态位肿瘤细胞／巨噬细胞／成纤维细胞协同6环节信号闭环形成自增强回路信号闭环机制1SEMA4A信号促进依赖BMP-2的

AQP9⁺

巨噬细胞表型获得2巨噬细胞来源

CXCL8

激活

LOXL2⁺

癌相关成纤维细胞3外泌体成分增强肿瘤细胞

FOSL1

与

SEMA4A

信号，形成闭环临床价值空间分析显示，该生态位随恶病质严重程度增加而逐渐富集其分子特征能够在尚未发生恶病质的患者中预测术后新发恶病质风险03靶向破局之路KRAS不可成药时代终结泛RAS抑制剂将生存期推向新高度KRAS不可成药的时代终结曾被认定为不可成药的靶点，正被真正撬开曾被认定为不可成药的靶点，正被真正撬开2021年5月索托拉西布获FDA批准，成为全球首款KRAS抑制剂，打破历史空白后续G12C抑制剂在胰腺癌中覆盖人群有限，泛RAS抑制剂可同时靶向多种激活态RAS蛋白突变图谱KRAS突变在胰腺导管腺癌中占比高达约90%，是核心致癌驱动基因常见突变位点位于第12密码子，其中G12D约占40%，G12V、G13D为主流亚型成药壁垒KRAS蛋白表面光滑、缺乏稳定药物结合口袋，过去40年被列为不可成药靶点治疗格局正从单靶点精准打击，迈入多靶点广谱狙击的全新时代泛RAS抑制剂实现生存翻倍III期RASolute302研究纳入500名转移性胰腺癌患者，取得历史性结果数据来源：III期RASolute302研究美国FDA批准Daraxonrasib批准时间：2026年8月26日全球首款获批的胰腺癌泛RAS靶向药物死亡风险降低60%中位无进展生存期改善同样显著G12D抑制剂全面进入注册临床G12D是胰腺癌最主要突变类型，特异性抑制剂在2025至2026年

全面攻坚600毫克GFH375每日剂量91.5%患者出现靶病灶缩小92.2%第4个月生存率GFH375高选择性口服KRASG12D抑制剂，入组患者中

68%

接受过两线及以上既往治疗DN022150在

2026年ASCO

公布早期数据，并于

6月启动III期临床，同步探索联合化疗用于一线GFH375与DN022150缓解率对比G12C与新型机制并行推进共价抑制剂、非共价抑制剂、蛋白降解与分子胶等机制相继进入临床药物机制特征客观缓解率（%）HRS-7058新型G12C抑制剂75DivarasibG12C抑制剂，后线治疗27客观缓解率对比（%）机制进展与临床数据4项HRS-7058治疗

4

例晚期胰腺癌患者，疾病控制率达

100%，中位无进展生存期尚未达到Divarasib在单药治疗后线晚期胰腺癌患者中，中位无进展生存期达

7.1个月非共价抑制剂与蛋白降解非共价抑制剂通过形成盐桥结合变构口袋，蛋白降解技术引导KRAS蛋白降解分子胶类泛RAS抑制剂与多种激活态RAS

结合，阻断下游信号传导04联合重塑策略多通路协同撬动冷肿瘤三联四药与个体化疫苗同步推进三联四药方案落地指南2026版CSCO胰腺癌诊疗指南新增两项三联四药一线方案索凡替尼靶点特征对血管内皮生长因子受体1至3、成纤维细胞生长因子受体1及集落刺激因子1受体具有高度选择性研究入组概况纳入62例初治转移性胰腺癌患者，随机分为联合组与单纯化疗组新增一线方案索凡替尼联合卡瑞利珠单抗及AG方案、安罗替尼联合派安普利单抗及AG方案新增方案2项索凡替尼联合卡瑞利珠单抗及AG方案三联四药一线方案安罗替尼联合派安普利单抗及AG方案三联四药一线方案疗效指标对比50.1%疾病进展或死亡风险降低中位总生存期呈现延长趋势，两组均未发生治疗相关死亡事件个体化mRNA疫苗零复发个体化新抗原疫苗在胰腺癌根治术后辅助治疗中交出

零复发

答卷XP-004疫苗（瑞金医院）纳入

16例R0切除且无法耐受标准化疗的术后患者采用

KRAS通用抗原启动+个体化多抗原加强

两段式13周期方案，联合PD-1抑制剂截至2026年1月，中位随访43.9周实现

100%无复发，免疫应答率100%165个候选新抗原中

53个

成功激活特异性T细胞，转化率

32.1%≥3级不良事件发生率仅

12.5%，以1至2级不良反应为主RGL-270疫苗联合治疗16例患者中位随访

18个月18个月无复发生存率达100%所有接受脾切除的患者均成功诱导出抗原特异性免疫应答VS溶瘤病毒降解基质开路溶瘤腺病毒兼具肿瘤细胞选择性裂解与肿瘤基质降解双重功能关键变量在于重复给药能否在后续III期中将生存获益从月级别推向年级别溶瘤病毒降解基质开路，VCN-01以静脉给药与重复给药方案推动生存获益升级VCN-01临床进展VCN-01是可经静脉给药的溶瘤腺病毒，已获FDA孤儿药与快速通道资格2026年8月宣布VIRAGE2试验完成首例患者给药，探索更密集给药方案此前

Ⅱb期数据显示，联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇治疗转移性胰腺癌生存期疗效对比（联合vs单纯化疗）免疫联合注册临床三线并进从双特异性抗体到双功能融合蛋白，多通路协同成为主流探索方向多通路协同成为胰腺癌免疫治疗注册临床的主流探索方向新型TCR-T疗法：靶向KRASG12V，2026年ASCO披露初步数据，胰腺癌亚组客观缓解率达66.7%组合方案：化疗联合免疫治疗及抗血管生成药物，客观缓解率与无进展生存期已显示明显改善趋势双特异性抗体路线AK112双特异性抗体联合AG化疗，或进一步联合CD47单抗正在国内开展三期临床研究双功能融合蛋白路线PD-1与TGF-β双功能融合蛋白联合AG化疗及抗血管生成药物处于三期研究阶段三联四药路线索凡替尼联合免疫治疗及化疗方案同步推进形成三联四药布局胰腺癌免疫治疗的模式，可能需要依赖多通路药物的协同叠加05未来展望从延长生存到重塑生态精准分层与序贯策略决定未来格局精准分层决定治疗路径治疗窗口的打开，首先依赖于对患者进行精准的分子分层精准分子分层决定治疗路径，干预方向随之逐步清晰检测与分层依据KRAS特定突变类型需通过基因检测确认，并非所有患者都适用靶向新药液体活检技术普及抽血即可快速完成检测，避免穿刺风险预后与风险预测标志物肿瘤浸润脂肪细胞丰度、三细胞生态位分子特征规范诊疗基础流程影像评估与多学科会诊构成基础干预方向IL-34靶向

IL-34

方向展现潜力CXCR4靶向

CXCL12/CXCR4轴

方向展现潜力CSF1R靶向

集落刺激因子1受体

方向展现潜力菌群肠道菌群中双歧杆菌、乳杆菌等有益菌可增强免疫治疗应答率，为新兴研究方向耐药应对与序贯策略耐药与副作用是靶向治疗绕不开的两道关卡，序贯策略成为破题关键耐药与副作用是靶