靶向KRAS突变在胰腺癌免疫治疗中的研究进展

学术研究汇报靶向KRAS突变在胰腺癌免疫治疗中的研究进展机制·靶向·联合·展望汇报人XXX日期2026年10月研究导览01癌王困局与KRAS驱动预后困境与核心驱动基因的认知基准02免疫抑制微环境重塑突变KRAS构建免疫逃逸壁垒的分子机制03靶向KRAS药物突破从G12C到泛RAS抑制剂的研发演进04免疫联合协同策略靶向联合免疫的多条路径与协同证据05挑战与未来展望耐药难题与精准治疗方向KRASTARGETING01癌王困局与KRAS驱动九成患者携带KRAS突变胰腺癌预后最差，KRAS是核心驱动基因癌王预后困境与KRAS核心地位胰腺癌预后极差，KRAS突变是贯穿其发生发展的核心驱动基因KRAS突变是贯穿胰腺癌发生发展的核心驱动基因胰腺癌预后现实五年生存率仅约

13%中国人群低至

8.5%其他消化系统肿瘤预后相对较好胰腺癌为预后最差的恶性肿瘤之一诊疗三重困境起病隐匿早期诊断困难确诊多已晚期对放化疗易产生耐药90%以上KRAS突变在胰腺癌中的发生率驱动肿瘤增殖精准干预的核心靶点VSKRAS突变亚型与下游信号网持续活化的KRAS招募并激活多种下游效应蛋白，驱动肿瘤恶性进展下游通路机制RAF-MEK-ERK抵抗凋亡并促化疗耐药PI3K-AKT-mTOR增强存活并促癌前病变演进RALA/RALB参与肿瘤起始与转移突变亚型分布与特征突变亚型胰腺癌占比特征G12D约

40%最常见亚型，侵袭性强、预后差G12C约

1-2%首个被突破靶点，肺腺癌中占比更高G12V、G12R、G13D其他热点第12号密码子为主，疫苗覆盖靶点IMMUNEESCAPE02免疫抑制微环境重塑冷肿瘤的免疫逃逸壁垒突变KRAS重塑微环境，驱动免疫逃逸突变KRAS构建免疫抑制壁垒突变KRAS通过多重机制重塑微环境，将胰腺癌塑造成顽固的冷肿瘤突变KRAS以多重机制构建免疫抑制壁垒，驱动免疫逃逸炎症因子招募分泌

GM-CSF、IL-6

等炎症因子招募髓源性抑制细胞与肿瘤相关巨噬细胞构建免疫抑制壁垒间质重塑屏障驱动释放

TGF-β、Shh

信号分子激活癌相关成纤维细胞重塑致密细胞外基质，限制药物与免疫细胞浸润检查点逃逸上调免疫检查点分子削弱机体抗肿瘤免疫应答最终导致免疫逃逸抑制KRAS激活Fas促冷转热抑制KRAS可重塑微环境，将免疫冷肿瘤转变为热肿瘤抑制KRAS激活Fas，推动免疫冷肿瘤向热肿瘤转变Fas通路激活KRASG12D抑制可激活Fas信号通路，该通路是介导肿瘤细胞凋亡的关键途径免疫细胞构成变化肿瘤微环境免疫细胞构成显著改变，浸润肿瘤的

T细胞数量增加，免疫抑制性髓样细胞减少冷热转化意义微环境由免疫抑制状态向免疫活化状态转变，为免疫治疗的有效介入创造条件KRASBREAKTHROUGH03靶向KRAS药物突破从不可成药到获批时代四十年攻坚，KRAS靶向药物迎来突破G12C抑制剂首破不可成药Sotorasib打破KRAS不可成药魔咒，为G12C突变患者带来新选择客观缓解率ORR21%客观缓解率中位PFS4.0个月中位无进展生存期中位OS6.9个月中位总生存期突变占比限制G12C在胰腺癌中占比仅约

1-2%，远低于肺腺癌的

40%，限制了获益人群安全性优势安全性优于传统化疗，多数不良事件为

低级别，无治疗相关死亡或中断G12D靶向药物缓解率突破G12D是胰腺癌最主要的突变亚型，其靶向药物的客观缓解率显著优于早期方案93.3%HRS-4642联合化疗疾病控制率83.3%12个月总生存率96.7%GFH375单药疾病控制率三种KRAS靶向方案客观缓解率对比泛RAS抑制剂实现生存翻倍泛RAS抑制剂Daraxonrasib终结单一亚型局限，生存获益实现翻倍数据解读中位总生存期Daraxonrasib13.2月vs标准化疗6.7月，生存获益接近翻倍中位无进展生存期Daraxonrasib7.2月vs标准化疗3.6月，疾病进展显著延缓III期RASolute302研究死亡风险降低

60%，已获FDA批准用于经治转移性PDAC，一线联合布局中IMMUNESYNERGY04免疫联合协同策略冷肿瘤转热肿瘤靶向重塑微环境，免疫巩固疗效靶向重塑微环境协同免疫靶向药物重塑微环境后衔接免疫治疗，实现

一加一大于二

的协同靶向重塑微环境，衔接免疫治疗，实现一加一大于二的协同临床前证据16种胰腺癌模型KRASG12D抑制联合抗PD-1显著增强肿瘤清除，延长抑制持续时间，改善生存结局Fas通路机制靶向药物诱导Fas通路表达、重构微环境，使原本耐药的肿瘤转为免疫敏感状态临床探索复旦肿瘤开展HRS-4642联合PD-L1抑制剂阿得贝利单抗的无化疗方案探索入组48例均为IV期转移性胰腺导管腺癌KRAS疫苗拦截癌前病变KRAS疫苗将免疫治疗前移至癌前阶段，开辟主动拦截新路径从癌前阶段主动拦截，让免疫系统提前锁定KRAS突变mKRAS-VAX疫苗覆盖6种常见KRAS突变G12D/G12V/G12R/G12C/G12A/G13D多靶点设计，一次覆盖主要KRAS驱动突变类型免疫激活数据90%I期20名高危受试者中成功激活抗癌免疫18.2倍T细胞应答中位提升幅度病灶改善结果37.5%受试者胰腺囊肿缩小或消退随访期内均未进展未进展为胰腺导管腺癌CHALLENGE&OUTLOOK05挑战与未来展望耐药仍是核心挑战精准联合是胰腺癌治疗的未来方向耐药难题制约持久获益耐药是靶向治疗不可避免的挑战，制约长期获益21%至

33%胰腺癌单药客观缓解率第一代G12C抑制剂存在天花板效应1年绝大多数初始响应患者出现获得性耐药的窗口耐药机制复杂多样，绝大多数初始响应的患者会在一年内出现获得性耐药耐药机制·三重通路受体酪氨酸激酶代偿激活（EGFR等）旁路信号激活（SHP2与PI3K-AKT）肿瘤微环境重塑应对方向需联合策略延缓或克服获得性耐药精准联合迈向未来靶向重塑、免疫巩固、精准监测，共同构成胰腺癌治疗新范式精准联合，迈向胰腺癌治疗新未来药物研发泛RAS抑制剂已获批准并向前线联合布局高选择性G12D抑制剂进入注册临床攻坚阶段联合策略重塑微环境以靶向药物重塑微环境，再衔接免疫治疗