第02章 药物效应动力学 河南大学

药理学药物效应动力学药理学

第二章河南大学课程导览01药物基本作用作用性质、方式与两重性02量效关系量效曲线与关键剂量参数03作用机制受体机制与非受体机制04受体理论受体特性、类型与学说05药物分类激动药与拮抗药药物基本作用药物作用与效应的区别从原发作用到机体功能改变01药物作用与效应的区别药物作用是动因，药物效应是结果药物作用原发作用药物与机体组织间的原发作用分子反应机制属于动因典型案例去甲肾上腺素激活血管平滑肌α受体为其作用：由此引起的血管收缩、血压升高则为效应。药物效应功能改变原发作用引起机体器官原有功能的改变作用的结果效应是作用的结果药物对机体只能调节原有功能水平，不可能产生新的功能。药物作用的两重性治疗作用与不良反应并存，用药需权衡获益与风险用药原则：急则治其标，缓则治其本，宜标本兼治。药品是一把双刃剑，既有治病作用，也有致病作用。对因治疗针对病因，也称治本示例：抗生素治疗各种感染对症治疗改善疾病症状但不消除病因，也称治标示例：镇痛、退热、平喘、降压不良反应的主要类型类型关键特征与典型例子副作用治疗量出现，较轻微可逆，如麻黄碱致失眠毒性反应剂量过大或用药过久，分急性与慢性毒性变态反应与剂量无关，不可预知继发反应广谱抗生素致二重感染后遗效应血药浓度降至有效浓度以下仍残存，如苯巴比妥宿醉停药反应突然停药原有疾病加重，又称反跳反应特异质反应遗传缺陷所致，如G-6-PD缺乏者溶血三致作用致畸、致癌、致突变，属慢性毒性范畴识别不良反应类型，是安全用药的基础。药物作用的选择性与方式药物作用的选择性多数药物在适当剂量时只对少数器官或组织发生明显作用。选择性高药理活性强，针对性强选择性低作用范围广，不良反应较多药物作用的方式局部作用吸收入血前在用药部位产生，如口服硫酸镁导泻全身作用吸收入血后分布到各部位产生，也称吸收作用，如对乙酰氨基酚解热镇痛绝大多数临床药物为吸收后显效关键结论选择性决定针对性与不良反应多少高选择性→药理作用集中低选择性→不良反应增多量效关系剂量决定效应的规律量效曲线揭示药效强弱与安全02量效关系与量效曲线“量效关系：药物剂量或浓度与药理效应之间的规律性变化关系”药到并不等于病除，用药剂量是否合理直接决定治疗效果量效关系定义：药物剂量或浓度与药理效应之间的规律性变化关系绘制：以剂量或浓度为横坐标、效应强度为纵坐标作量效曲线曲线形态规律形态：直接作图长尾S型，对数剂量下呈对称S型阈剂量：曲线最低点为最小有效量，低于该值通常不产生效应灵敏区：曲线中段最灵敏，剂量微变即可致效应明显变化量反应与质反应量反应量效曲线定量效应可量化效应可用具体数值表示，如尿量、心率、血压、血糖、肌张力研究对象为个体研究对象为个体直方双曲线以浓度为横坐标、效应百分比为纵坐标，呈直方双曲线质反应量效曲线定性两种性质状态指标为性质不同的两种状态，如存活与死亡、睡眠与觉醒研究对象为群体研究对象为一个群体对称S型曲线以对数剂量为横坐标、累加阳性率为纵坐标，呈对称S型总结与规律评价综合应用两类曲线共同用于评价药物作用强度与规律观察指标观察指标性质决定曲线类型研究对象个体与群体研究对象不同关键剂量参数剂量参数含义最小有效量引起药理效应的最小剂量，也称阈剂量极量临床可用的最大剂量，超过有中毒风险治疗量介于最小有效量与极量之间，能产生明显效应而不引起毒性最小中毒量引起机体产生中毒反应的最小剂量安全范围最小有效量到最小中毒量之间的距离，距离越大越安全治疗窗介于最小有效浓度与最小中毒浓度之间的血药浓度范围治疗窗高低限比值超过

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则表明安全性较高效能与效价强度效能（最大效应）药物所能达到的最大效应，反映药物本身的内在活性效应增强到最大程度后，再增加剂量药效也不再增强效价强度能引起等效反应（常取50%效应量）的相对剂量，数值越小则效价强度越大反映药物与受体的亲和力案例辨析C药效能最大，其最大利尿效果是A、B、D药无论用多大剂量都无法达到的A药效价最大，其1mg相当于C药100mg的利尿效应半数有效量与安全指标指标含义与判断标准ED50引起50%最大效应或50%阳性反应的剂量，数值越小药效越强TD50引起50%实验动物中毒的剂量LD50引起50%实验动物死亡的剂量，数值越大毒性越低治疗指数TITI=LD50/ED50，比值越大越安全，临床要求一般不小于3安全界限ED99与LD1之比，数值越大越安全这些参数由药效与毒性的量效曲线提出，是评价药物安全性的重要量化指标。TI=LD50/ED50治疗指数比值越大越安全，临床要求一般不小于3。越大越安全安全性核心量化标尺ED50：引起50%最大效应或50%阳性反应的剂量，数值越小药效越强LD50：引起50%实验动物死亡的剂量，数值越大毒性越低这些参数由药效与毒性的量效曲线提出，是评价药物安全性的重要量化指标。作用机制药物在何处如何起作用受体机制与非受体机制并行03药物作用机制的总体框架药物作用机制指药物在何处起作用及如何起作用，讨论机制对提高疗效、防止不良反应及开发新药具有重要意义。药物作用机制可归为两大路径：受体机制/非受体机制构效关系化学结构相似的药物常表现相同或相似作用，也可能作用相反。受体机制药物与受体结合，经信号转导产生效应，多数药物属于此类。经信号转导传递效应多数药物通过该途径发挥作用非受体机制通过理化性质或影响酶、离子通道、代谢等途径发挥作用。改变理化性质直接生效影响酶、离子通道或代谢药物作用的受体机制识别受体识别受体能识别并结合特异性配体，传递信息并产生效应放大极微小部分受体分子只占细胞的极微小部分，而药物-受体复合物能激活一系列生物放大系统微量微量药物应用微量药物即可引起显著效应药物作用的非受体机制药物不依赖受体，通过理化性质或直接干预靶点产生效应非特异性作用如消毒酒精，主要与药物理化性质有关。改变理化环境静脉滴注甘露醇提高血浆渗透压治疗脑水肿；口服硫酸镁导泻。影响酶活性阿司匹林抑制环氧酶，减少前列腺素合成，产生解热镇痛抗炎作用。干扰代谢过程铁剂中二价铁离子参与血红蛋白合成，纠正缺铁性贫血。影响离子通道硝苯地平阻滞钙通道使血管平滑肌松弛而降压；局麻药阻滞钠通道产生麻醉作用。影响递质释放或激素分泌麻黄碱促进去甲肾上腺素释放；胰岛素类刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。影响免疫功能如环孢素。受体理论药物作用的分子靶点受体特性、类型与受体学说04受体与配体的基本概念受体·配体·受点3项核心概念受体存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（主要为糖蛋白或脂蛋白），能与特异性配体结合并产生效应配体与受体特异性结合的物质，包括内源性配体如神经递质、激素、自体活性物质，以及外源性配体如药物受点受体上与配体立体特异性结合的部位，也称位点受体上能与配体结合的活性基团决定了结合的特异性。受体的基本特性受体发挥生理调节功能的基础，在于机体普遍存在内源性配体。饱和性1项受体数量有限结合达到饱和后效应不再增加特异性1项高度选择性识别受体与配体之间具有高度选择性识别能力可逆性1项复合物可解离复合物可解离并释放出药物原形高亲和力1项微量药物即可起效受体与配体结合牢固，微量药物即可起效结构专一性与立体选择性1项特定立体构型要求一定受体对配体的立体构型有特定要求区域分布性1项组织分布存在差异受体在组织器官中的分布存在差异受体的四大类型约三分之一的现代药物通过G蛋白偶联受体发挥疗效。01类型一配体门控离子通道受体由4至5个亚单位组成离子通道，激活后通道开放引起膜电位变化。N型乙酰胆碱受体GABA受体02类型二G蛋白偶联受体单一肽链跨膜7次，经G蛋白转导信号，是人体最大膜蛋白受体家族。03类型三酪氨酸激酶活性受体胞内区段有酪氨酸激酶活性，促进DNA及RNA合成。胰岛素受体表皮生长因子受体04类型四细胞内受体甾体激素受体位于细胞浆，甲状腺素受体位于细胞核，效应较慢。受体学说从占领数量到内在活性，再到结合速率与构象互变，受体学说逐步逼近药物作用的真实机制受体学说从占领数量到内在活性，再演进至结合速率与构象互变，逐步逼近药物作用的真实机制。学说演进·早期模型01占领学说效应强度与占领的受体数量成正比，占领全部受体产生最大效应。局限：无法解释同一受体产生不同最大效应的现象。02修正与补充引入内在活性概念，即药物与受体结合后产生效应的能力，用介于0至1之间的系数α表示。学说演进·现代模型03速率学说药物作用取决于药物分子与受体结合及分离的速率。04变构学说（二态模型）受体有静息态R与活化态R*两种构象，可互变。激动剂与R*结合引起效应，拮抗剂对R亲和力较大但结合后不产生效应，部分激动剂对R与R*均有一定亲和力但内在活性低。受体的调节与临床意义受体调节提示长期用药需关注疗效变化，优化治疗方案。调节类型触发因素受体变化临床后果受体增敏长期使用拮抗药数目增加、敏感性升高突然停药可致病情反跳受体脱敏激动药过度刺激构象改变与

内吞反应性下降长期应用

普萘洛尔

后突然停药，β受体敏感性升高，可致病情反跳。药物分类亲和力与内在活性的组合激动药与拮抗药的临床意义05激动药与拮抗药类别亲和力内在活性效应完全激动药有α=1结合后激动受体，产生明显效应部分激动药有α<1单独应用效应较弱，与激动药合用则对抗其作用拮抗药有无结合后不产生效应，阻碍激动药与受体结合部分激动药兼具亲和力与较弱内在活性，这一特性使其在联合用药时呈现

双向调节

作用。注：内在活性大小决定药物类别。竞争性与非竞争性拮抗对比项拮抗类型竞争性非竞争性对比项竞争性拮抗药非竞争性拮抗药代表药物纳洛酮酚苄明作用特点可逆性拮抗吗啡作用与α受体结合牢固，使受体失去反应性稳定性可逆·牢固是否可逆，决定拮抗作用能否被高浓度激动药克服。01竞争性拮抗纳洛酮可逆性拮抗吗啡的作用用于阿片类过量急救作用方式与激动药竞争受体可被高浓度激动药克服02非竞争性拮抗酚苄明与α受体结合牢固使受体失去对激动药的反应性作用方式与受体牢固结合高浓度激动药不易克服信号转导与信使系统三级信使纵向阶梯第一级第一信使多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信号分子。第