病毒感染诱发疼痛机制的研究进展总结2026

病毒感染诱发疼痛机制的研究进展总结2026常见病毒如流感病毒、水痘带状疱疹病毒（varicellazostervirus,VZV）、严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARSCoV2）和人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染，可导致机体产生急性或慢性疼痛。急性或慢性疼痛可能源于病毒复制，也可能源于机体对感染的免疫反应。本文围绕以上4种病毒进行综述，从分子水平阐释病毒如何诱导疼痛发生，揭示其病理生理学复杂性，并提出未来亟待解决的关键研究问题。1文献检索策略本文检索PubMed与WebofScience数据库，文献发表时限设定为2020年−2025年；检索关键词包括“virusinfection”“pain”“influenzavirus”“VZV”“SARSCoV2”“HIV”“animalmodel”等。此外，本文还手动检索了纳入文献的参考文献列表，补充获取了相关研究。2病毒感染诱发疼痛的表型特征2.1主要代表性病毒感染诱发疼痛的临床表现病毒感染诱发疼痛的临床表现存在显著异质性。流感病毒诱发的急性疼痛多表现为咽喉痛、头痛、肌痛和关节痛等。部分患者可发展为慢性疼痛，表现为病毒后肌炎、关节痛及纤维肌痛等。带状疱疹（herpeszoster,HZ）由VZV潜伏感染再激活所致，可引发背根神经节（dorsalrootganglion,DRG）及相应外周神经炎症，临床表现为皮疹和沿皮节分布的疼痛。带状疱疹后神经痛（postherpeticneuralgia,PHN）定义为在皮疹消退后持续≥3个月的疼痛综合征，表现为受累皮节区持续性烧灼痛、间歇性电击样痛、抽动样痛或刺痛。SARSCoV2感染后急性疼痛包括肌痛、关节痛、咽痛、腹痛、胸痛及头痛等。部分患者可进展为SARSCoV2感染后综合征，定义为复发性关节痛、肌痛、头痛等疼痛症状持续≥2个月且无法用其他疾病解释。HIV感染可导致HIV相关性神经病理性疼痛（HIVrelatedneuropathicpain,HRNP），特征性表现为双侧、渐进性远端肢体疼痛，手足部位疼痛强度更为显著，伴有痛觉异常，夜间达到峰值。2.2病毒感染诱发疼痛的分类病毒感染诱发的疼痛可根据疼痛表型与发生机制分为3类：伤害性疼痛，表现为急性的高强度刺激或组织损伤所引发的炎症性疼痛；神经病理性疼痛，源于轴突变性、脱髓鞘或神经元死亡等神经结构损伤；混合性疼痛，特征为缺乏十分明确的组织损伤，但存在中枢敏化介导的伤害性通路异常激活。病毒感染诱发疼痛还可按照病程演变分为4类：急性发作型，疼痛症状在病毒感染后立即出现；持续型，疼痛始终贯穿于整个病毒血症期；迟发型，病毒清除后仍持续存在的慢性疼痛；④间歇型，疼痛表现为无痛间隔后的疼痛发作。3病毒感染诱发疼痛的动物模型野生型流感病毒难以在小鼠中高效复制，因为人与小鼠呼吸道表面唾液酸受体存在差异。改造的适应株可导致小鼠血氧饱和度降低、乳酸脱氢酶水平升高等，但是小鼠不会出现发热反应，而是体温下降。雪貂和灵长类动物也可应用于流感病毒研究，但均具有局限性：雪貂模型缺乏特定商业试剂，且必须在高水平生物安全实验室进行研究；灵长类动物模型存在伦理问题；此外，二者均存在实验成本高昂、程序复杂的问题。VZV感染小鼠可构建PHN模型，但无法观察HZ，因为HZ与VZV再激活和复制后介导的细胞免疫相关，物种特异性导致VZV无法在啮齿动物体内复制。与VZV类似，单纯疱疹病毒1型可在感觉神经节中潜伏，再激活后会导致单纯疱疹。在单纯疱疹病毒1型小鼠模型中，感染小鼠表现出后足疼痛，且在小鼠皮肤和背部能观察到类似HZ的病变。SARSCoV2感染仓鼠模型可模拟人类呼吸道感染和免疫反应，以研究群体动态感染，还可模拟感染后的急性或慢性疼痛。通过活动量监测、体重变化及痛觉行为学测试来评估其行为和疼痛程度，但无法评估头痛、感觉异常等复杂的主观感觉。使用转基因或腺病毒转导技术使小鼠表达人源血管紧张素转化酶2受体，随后通过鼻内或气管内接种病毒，由此建立的模型是病毒直接神经侵袭和急性期病理的核心模型。向小鼠注射SARSCoV2的刺突蛋白S可模拟病毒对神经系统的刺激。向小鼠鞘内注射HIV包膜蛋白gp120，可模拟人类疼痛行为、周围神经病变、胶质细胞激活、突触退化等。将氧化纤维素松散包裹在坐骨神经周围，浸泡在gp120盐水中，还可建立外周损伤HRNP模型。HIV1Tat转基因小鼠模型已广泛应用于HIV相关神经认知障碍研究，但其在疼痛机制探索中尚显不足。向小鼠注射抗反转录病毒药物也可构建HRNP模型，可观察神经元退化、轴突损伤、胶质细胞激活以及细胞因子表达上调。向小鼠鞘内注射吗啡也可构建HRNP模型，尤其适用于慢性疼痛研究。4病毒的细胞靶向和输送机制不同病毒通过与宿主细胞表面特异性受体相互作用，选择性侵入并影响参与疼痛调控的细胞类型，包括外周和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）神经元及免疫细胞。该过程可通过调控神经元兴奋性、诱导炎症介质释放、介导神经免疫反应等多种途径，参与疼痛表型构建及相关临床症状的产生。这一过程依赖于病毒衣壳或者包膜蛋白与细胞表面特异性受体结合（图1），且受限于受体所在的脂筏微环境——脂筏的大小以及完整性可调控病毒入侵效率，但脂筏介导的病毒胞吞机制需要进一步阐明。流感病毒可直接感染外周神经末梢。Park等通过小鼠模型研究发现，神经嗜性流感病毒可通过感染呼吸道感觉神经末梢，经三叉神经、迷走神经及躯体感觉传入通路发生逆行轴突运输，进入外周感觉神经节（如三叉神经节、迷走神经节及DRG），随后进一步传播至脑干及脊髓。另外，vanRiel等在1例免疫功能低下婴儿的病例研究中发现，流感病毒可沿嗅神经通路侵入CNS，提示嗅神经通路可能是流感病毒入侵CNS的重要途径之一，其中嗅球是该通路的关键入口。Lei等基于人脑微血管内皮细胞研究证实，流感病毒感染可导致血脑屏障功能障碍及通透性增加，为病毒经血源性途径进入CNS提供了实验依据。Dua等研究表明，作为流感病毒包膜糖蛋白之一，血凝素与宿主细胞唾液酸受体结合是病毒识别、黏附及内吞的关键步骤，该受体介导机制可能决定病毒对特定靶细胞的易感性。VZV也可直接感染外周神经末梢，VZV在初次感染形成水痘后，沿感觉神经纤维逆行运输至DRG或三叉神经节，建立潜伏感染，另外VZV还存在血行播散途径。Oliver等研究表明，VZV通过包膜糖蛋白B、H和L，分别与宿主细胞受体髓鞘相关糖蛋白、甘露糖6磷酸及胰岛素降解酶等相结合，促使病毒包膜与宿主细胞膜融合。SARSCoV2感染后进入CNS的机制尚未完全阐明，目前研究显示其可能通过破坏血脑屏障或经由嗅神经通路进入CNS。Walls等研究显示，SARSCoV2感染后刺突蛋白结合宿主细胞血管紧张素转化酶2受体，从而介导病毒融合进入宿主细胞。SARSCoV2的刺突蛋白S的引物被跨膜丝氨酸蛋白酶2、宿主细胞膜上的组织蛋白酶B或L、弗林蛋白酶切割。CantutiCastelvetri等发现，神经纤毛蛋白1能够促进SARSCoV2进入宿主细胞，该受体在神经组织中的表达提示其可能参与病毒对神经系统相关细胞的感染过程。Hu等研究证实，HIV利用其包膜糖蛋白gp120与脑微血管内皮细胞表面的CD4受体及趋化因子受体结合，破坏血脑屏障进入CNS。HIV还可感染外周免疫细胞，通过血液循环进入CNS。进入CNS的病毒可感染小胶质细胞和星形胶质细胞，二者持续合成并释放新的HIV病毒颗粒及其包膜糖蛋白gp120、转录反式激活蛋白、病毒蛋白R、负调节因子蛋白等，持续攻击神经元。5病毒感染诱发疼痛调控相关细胞功能变化5.1免疫细胞与神经元之间的免疫串扰细胞外间隙或者细胞表面存在的病毒颗粒可激活宿主先天性以及适应性免疫，其中包括自然杀伤细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等。免疫激活分泌炎性介质，这些介质一方面依靠传入轴突对局部细胞群产生影响，另一方面经血管摄取对远端细胞群造成影响。流感病毒直接感染或者激活免疫细胞，随后释放炎性介质。Bin等通过小鼠模型发现，流感病毒感染可激活颞骨岩部的舌咽感觉神经元亚群，该神经元高表达前列腺素E2（prostaglandinE2,PGE2）受体。感染后局部免疫细胞释放的PGE2与感觉神经元上的PGE2受体结合，进而引起乏力、食欲减退及嗜睡等全身症状。VZV再激活引发强烈的神经节炎症、出血性坏死及神经根退化，导致急性HZ疼痛。然而，Li等研究表明，PHN对非甾体抗炎药和阿片类药物反应有限，提示单纯炎症不足以解释慢性疼痛，说明慢性疼痛的维持涉及更复杂的神经免疫网络。BarragánIglesias等研究发现，SARSCoV2感染诱导产生的Ⅰ型干扰素可直接作用于伤害感受器，通过增强感觉神经元兴奋性及疼痛信号传递，导致疼痛敏化。在SARSCoV2重症感染中，病毒复制导致细胞因子风暴，包括白细胞介素（interleukin,IL）1β、IL6、肿瘤坏死因子α以及趋化因子配体等，这些细胞因子与感觉神经末梢及DRG神经元上的受体相互作用，共同促进神经源性炎症和伤害感受器敏化。Hu等研究表明，受HIV感染的小胶质细胞和星形胶质细胞通过蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活下游转录因子，上调炎症因子表达。5.2小胶质细胞的激活促进病毒诱发的疼痛敏化活化的小胶质细胞对温和刺激的兴奋阈值降低，对后续刺激更加敏感，其动态模式与痛觉中枢敏化中的时间总和现象相似。在炎症反应的同时，放大了对继发性损伤的免疫应答强度，使得其负反馈调节敏感度下降，最终导致突触可塑性障碍以及神经损伤进程加快。Düsedau等用小鼠模型发现，流感病毒诱发的促炎性细胞因子与趋化因子推动小胶质细胞表型转换，导致神经元功能持久性重构，严重影响大脑及脊髓神经元兴奋性的调节。Garry等利用VZV模型发现，被激活的星形胶质细胞释放细胞因子IL1β和一氧化氮，增强脊髓背角神经元N甲基D天冬氨酸（NmethylDaspartate,NMDA）受体磷酸化，进而增强疼痛信号传递。Su等通过小鼠模型发现，SARSCoV2的刺突蛋白S可激活小胶质细胞，导致促炎介质的产生。该蛋白在小胶质细胞中激活Toll样受体4，随后通过核因子κB和p38丝裂原活化蛋白激酶通路诱导神经炎症。SARSCoV2的包膜糖蛋白E通过小胶质细胞Toll样受体2诱导神经炎症。Hu等研究表明，HIV包膜糖蛋白gp120激活小胶质细胞、星形胶质细胞后，IL1β等细胞因子表达增加，抑制了清除谷氨酸的转运体表达，谷氨酸激活神经元和小胶质细胞的NMDA受体，促进钙离子内流，促使星形胶质细胞释放大量三磷酸腺苷。三磷酸腺苷作用于神经元和小胶质细胞上的P2X嘌呤能受体4和7，导致更多钙离子内流。这进一步激活了细胞内蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶及无翅型相关整合位点信号通路，上调炎症因子表达。谷氨酸介导的神经元兴奋性改变可能进一步调控机械敏感离子通道Piezo2活性，激活蛋白激酶A及环磷酸腺苷进而激活交换蛋白1等下游通路，最终促进神经元敏化并诱导HRNP。5.3通过表观遗传学机制改变神经细胞兴奋性病毒可诱导宿主神经细胞的持久性表观遗传重编程，从而改变其基因表达谱。这种重编程通过调控离子通道、神经递质受体、炎症因子及疼痛信号通路相关基因的表达，最终导致疼痛。Guedon等研究发现，VZV大鼠模型的DRG宿主基因表达模式发生变化，84个基因上调和116个基因下调，且这些差异表达基因中包含多个与伤害感受相关的基因。Garry等在VZV动物模型DRG中可检测到即刻早期蛋白62和63，这些病毒蛋白可改变宿主细胞的基因表达谱，是诱发慢性疼痛的起始事件，且即刻早期蛋白62与特定的痛觉传入神经元Aδ和C纤维标记物共表达，将病毒感染与痛觉传导通路联系起来。此外，VZV感染可伴随神经营养因子受体酪氨酸激酶B、瞬时受体电位香草酸亚型1、降钙素基因相关肽α表达增加，这些分子变化可能共同参与感染后神经元敏化和慢性疼痛形成。Garry等发现在PHN大鼠的DRG中钙通道表达上调，其与神经性疼痛关系密切，可增强突触前神经递质释放，促进中枢敏化，是加巴喷丁类药物作用的靶点。Li等的研究表明，感染会导致影响细胞能量产生机制的基因表达下调，如氧化磷酸化、三羧酸循环以及重要器官中的脱氧核糖核酸甲基化。Takahashi等发现，HRNP模型中的表观遗传调控因子含溴结构域蛋白4表达上调，它介导学习和记忆相关基因的转录。Hu等对HRNP小鼠模型进行核糖核酸测序，揭示HRNP起始、转变和维持阶段的基因表达谱，筛选出了内皮素1、一氧化氮合酶1、钙调神经磷酸酶调节因子2、富含脯氨酸蛋白18、γ原钙黏蛋白B4和同源盒基因C12相关6个基因，它们在HRNP的各个阶段都表现出相同的变化趋势。5.4病毒氧化代谢应激对神经元的影响氧化应激定义为活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）水平升高与抗氧化剂浓度、活性低之间的失衡，导致细胞损伤。氧化应激和炎症相互促进，持续的氧化应激表现为线粒体超氧化物和脂质过氧化物增加，与炎症小体活化相关，两者共同加重疾病严重程度。Wu等已在HRNP患者的胸神经中观察到线粒体失调，包括DNA损伤和线粒体呼吸链复合体缺陷，进而产生过多的ROS。ROS可能通过激活NMDA受体、减少γ氨基丁酸释放、致敏瞬时受体电位通道、上调肿瘤坏死因子受体1的表达以及调控某些凋亡基因的表达来介导神经病理性疼痛。Kanda等通过HIV感染大鼠建立神经病理性疼痛模型，并将携带谷氨酸脱羧酶67基因的单纯疱疹病毒载体植入该模型，发现该载体能有效抑制脊髓背角内ROS蓄积及无翅型相关整合位点家族成员5A信号通路的激活，减轻大鼠神经病理性疼痛。Lehmann等发现，在免疫缺陷病毒感染的猴模型中，腓肠神经中的过氧化氢产生显著增加，这一发现表明ROS是HRNP的重要介质。病毒感染诱发疼痛涉及多层次、多环节的调控机制，包括免疫细胞与神经元之间的复杂相互作用、诱导小胶质细胞表型转换并促进中枢敏化、引发表观遗传重编程、改变神经元兴奋性以及氧化应激等多重机制，共同驱动病毒感染后急性或慢性疼痛的发生（图2）。6病毒感染诱发疼痛的治疗流感病毒感染诱发疼痛的治疗依靠非甾体抗炎药和抗病毒药。靶向血凝素或神经氨酸酶保守区域的抗体处于临床开发阶段，可与抗病毒药物联合使用，如单克隆抗体MHAA4549A与奥司他韦联合治疗缩短了住院患者氧气支持时间。HZ急性疼痛的药物治疗，现有方案依疼痛程度分层：对于轻至中度HZ急性疼痛，建议使用对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或弱阿片类药物曲马多；而对于中至重度HZ急性疼痛，则建议使用强阿片类药物羟考酮等。然而，目前抗癫痫药物在HZ急性疼痛治疗中的应用尚存争议。PHN轻中度疼痛可选用对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药或曲马多；中重度疼痛可使用钙离子通道调节剂（加巴喷丁、普瑞巴林）、三环抗抑郁药（阿米替林）或选用阿片类药物（吗啡、羟考酮等）。局部外用辣椒素软膏、利多卡因透皮制剂以及经皮神经电刺激可能对PHN有效。SARSCoV2感染后综合征相关疼痛的治疗可采用阶梯化镇痛策略：疼痛最轻的第一级可应用抗癫痫药物（加巴喷丁、三环抗抑郁药、5羟色胺再摄取抑制剂）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；第二级，应用抗癫痫药物（如托吡酯）和5羟色胺再摄取抑