慢性淋巴细胞白血病专家共识（2025版）

慢性淋巴细胞白血病专家共识（2025版）概述与定义慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊断与治疗在近十年经历了从传统免疫化疗（IC）到靶向治疗（BTKi、BCL2i）的范式转换。临床医生面临的挑战已从“如何控制疾病进展”转变为“如何针对患者个体特征（年龄、体能、基因突变、合并症）进行精准的序贯与联合治疗”，以最大化延长无进展生存期（PFS）并改善总生存期（OS）。本共识适用于成人CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的诊断、分期、一线及复发难治（R/R）治疗、并发症管理及全病程随访。在临床表现与生物学特征上，CLL与SLL本质上是同一疾病实体，区别在于肿瘤负荷的主要分布部位：当外周血单克隆B淋巴细胞绝对值≥5×10诊断标准与初始评估精准的诊断是制定治疗策略的基石。仅凭外周血涂片和流式细胞术无法全面评估疾病负荷与高危生物学特征，必须建立包含形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学的多维诊断体系。诊断标准与免疫表型CLL的诊断需同时满足以下两项核心条件：外周血单克隆B淋巴细胞绝对值≥5×109/流式细胞术免疫表型必须符合经典CLL特征：CD5+、CD19+、CD23+，且限制性表达kappa或lambda轻链。同时，CD20和CD79b呈弱表达或阴性，表面免疫球蛋白（sIg）弱表达。为鉴别诊断，必须计算Matutes评分。评分≥4分支持CLL诊断；若评分≤分期系统目前临床推荐采用Binet分期和Rai分期系统双轨并行。Binet分期基于血红蛋白、血小板计数及受累淋巴结区数量（颈部、腋窝、腹股沟、肝、脾共5个区域），更侧重于骨髓衰竭风险的评估；Rai分期则更强调淋巴细胞增多与淋巴结肿大的程度。两者均将患者划分为低、中、高危组，用于指导治疗启动时机。预后评估与危险分层CLL具有高度临床异质性，部分患者终生无需治疗，而部分患者在诊断后2年内即面临疾病进展甚至死亡。仅凭临床分期已无法满足精准预后评估的需求，必须结合分子遗传学指标对患者进行危险分层，以预测疾病进展速度、化疗耐药风险以及向Richter转化（RT）的概率。细胞遗传学与分子学标志TP53突变和/或del(17p)：这是CLL中最重要的不良预后因素。此类患者对传统免疫化疗（如FCR方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）原发性耐药，中位PFS不足1年。初诊及每次启动新疗法前，必须通过外周血FISH检测del(17p)，并通过二代测序（NGS）检测TP53突变。免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态：突变状态（MS，同源性<98%）提示较长的生存期及良好的化疗反应；未突变状态（UMS，同源性其他FISH异常：常规进行del(11q)（ATM基因缺失，提示中等不良预后及淋巴结肿大倾向）、+12（预后中等）及del(13q)（良好预后，单一del(13q)进展缓慢）检测。预后整合模型对于具有复杂核型（≥3治疗指征与一线治疗策略早期干预不仅不能延长生存期，反而可能因化疗毒性导致继发肿瘤和严重感染。因此，严密观察等待（WatchandWait,W&W）仍是早期无症状患者的标准管理策略，治疗仅在出现明确指征时启动。治疗启动标准必须满足以下活动性指征（iwCLL标准）之一，方可启动抗白血病治疗：进行性骨髓衰竭：血红蛋白<100g/L或血小板巨块型病变：脾脏肋下≥6cm；淋巴结长径进行性淋巴结肿大：随访期间淋巴结直径在6个月内增加≥50淋巴细胞增多：外周血淋巴细胞绝对值在2个月内增加≥50%，或绝对值全身症状：无感染依据的发热（连续≥2周，体温>37.5∘C）、盗汗、极度疲劳（ECOG体能状态自身免疫并发症：对糖皮质激素反应不佳的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或免疫性血小板减少症（ITP）。严禁对仅表现为无症状性淋巴细胞增多或轻度淋巴结肿大的BinetA期患者启动细胞毒治疗（可能加速克隆演化并诱发继发性骨髓增生异常综合征MDS）→替代方案为每3~6个月进行血常规与查体主动监测。一线分层治疗方案治疗方案的选择必须基于TP53突变状态、IGHV突变状态、年龄及体能状态（CIRS评分及CrCl肌酐清除率）进行分层。伴TP53突变和/或del(17p)的患者：优先使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）持续治疗；或使用BCL-2抑制剂（维奈克拉，Venetoclax）联合奥妥珠单抗（Obinutuzumab）的有限疗程方案。严禁使用含氟达拉滨的免疫化疗方案（缓解率极低且毒性致死风险高）。不伴TP53突变且IGHV突变的患者（年龄<65岁且体能良好）首选FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗），此类患者有望通过该方案获得长期无病生存甚至临床治愈；若患者年龄>65不伴TP53突变且IGHV未突变的患者：此类患者对化疗缓解期短。优先使用BTKi（如泽布替尼160mgbid或伊布替尼420mgqd）持续治疗，或维奈克拉联合奥妥珠单抗方案。不推荐FCR方案。复发难治（R/R）CLL的治疗复发难治CLL的治疗决策不仅取决于既往方案的疗效与缓解深度，更受限于既往靶向治疗暴露史导致的耐药克隆演化。如BTKi长期使用后常出现C481S突变导致耐药，而BCL-2抑制剂耐药多与BCL2Gly101Val或Phe104Ile突变相关。治疗策略转换与选择既往接受过免疫化疗（未使用过靶向药）：参照一线治疗方案，优先选择BTKi或维奈克拉联合抗CD20单抗。BTKi治疗失败或耐药：优先换用维奈克拉联合奥妥珠单抗（12个月固定疗程）。若患者对BTKi耐受良好且因其他原因停药（非耐药），可尝试换用二代非共价BTKi（如吡托布鲁替尼Pirtobrutinib）。BCL-2抑制剂治疗失败或耐药：优先换用BTKi持续治疗。多重靶向治疗失败（BTKi与BCL-2i均耐药）：优先纳入临床试验；若无条件，可考虑PI3K抑制剂（如度维利塞Duvelisib）或异基因造血干细胞移植。Richter转化（RT）：若病理活检证实转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），优先采用R-EPOCH或R-ICE等强烈的免疫化疗方案，随后桥接异基因造血干细胞移植；严禁直接套用原CLL的靶向药方案（对转化型淋巴瘤单药有效率不足20%）。并发症及特殊临床情况处理CLL患者多死于感染、骨髓衰竭或第二肿瘤等并发症，而非直接死于白血病细胞浸润。靶向药物引发的特殊不良事件（如BTKi相关心血管毒性）已成为非复发死亡的重要原因。肿瘤溶解综合征（TLS）的防治大体积淋巴结或高淋巴细胞计数（绝对值>25维奈克拉治疗必须严格执行剂量递增方案：第1周20mg/d，第2周50mg/d，第3周100mg/d，第4周起400mg/d。期间必须给予充分水化（静脉补液≥2000ml/d，保持尿量>100ml/h），并口服别嘌醇（300mg/d）或拉布立海酶预防尿酸堆积。启动治疗后每6~8小时复查一次血钾、磷、钙及尿酸，持续监测至少3周。一旦血钾BTKi相关心血管不良事件管理BTKi（特别是伊布替尼）通过脱靶抑制CYP2C8和TEC激酶，可能诱发心房颤动（房颤）和严重出血。对于既往有房颤史或正在服用抗凝药（如华法林、利伐沙班）的患者，优先选择脱靶效应更小的二代BTKi（如泽布替尼或阿可替尼）。在接受BTKi治疗期间，若发生1~2级出血，可暂停给药3~7天待出血停止后恢复；若发生≥3自身免疫性溶血性贫血（AIHA）与感染预防CLL患者常合并免疫功能紊乱。若出现血红蛋白短期内急剧下降、网织红细胞升高、血清非结合胆红素升高及LDH升高，直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性即可诊断AIHA。治疗优先口服泼尼松1mg/kg/d鉴于CLL患者存在严重的体液免疫缺陷，对所有患者推荐每年接种灭活流感疫苗和肺炎链球菌疫苗，严禁接种减毒活疫苗（如带状疱疹活疫苗、麻疹疫苗，可能引发致命的全身性感染）。对于反复发生严重细菌感染且血清IgG<4g/L的患者，应当启动静脉输注免疫球蛋白（IVIG）替代治疗（每月疗效评估与随访管理疗效评估不仅是治疗的终点，更是下一阶段决策的起点，必须通过外周血、骨髓及影像学的多维度确认缓解深度。完全缓解（CR）的标准为外周血淋巴细胞<4×109/治疗结束后2年内，每3个月进行一次血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）及β2-微球蛋白检测，并查体评估淋巴结及肝脾大小；若怀疑疾病进展或向Richter转化，必须立即行PET-CT（代谢值SUVmax>附录：CLL临床实用SOP清单与应急联络体系以下工具表单供临床医护人员直接打印并随病历归档，确保关键节点动作不遗漏、危急值处置不延误。表1：CLL初始诊断必做评估清单（SOP-CLL-01）序号评估项目核心指标/动作标本要求与周期责任主体1血液形态学白细胞分类计数，涂片查涂抹细胞EDTA抗凝血，2小时内检验科外周血岗2免疫表型流式CD5/CD19/CD23/CD20/sIg/kappa/lambdaEDTA抗凝血，24小时内流式细胞室3FISH检测del(17p),del(11q),+12,del(13q)肝素抗凝血/骨髓分子诊断实验室4分子学基因TP53突变状态,IGHV突变状态外周血或骨髓提取DNA分子病理室5影像学评估颈胸腹盆增强CT（测量最大淋巴结径线）治疗前2周内完成放射科诊断医师6骨髓穿刺活检骨髓浸润程度及网状纤维化评级髂后上棘穿刺，活检长度≥血液科主治及以上表2：靶向药物（BTKi/Venetoclax）关键不良反应分级与处置预案不良事件名称1级（轻度）2级（中度）3~4级（重度/危及生命）出血（BTKi）瘀斑，无出血需医学干预的出血，无血流动力学改变致命出血，需输血或急诊干预处置原则维持原剂量暂停药物3~7天，止血后恢复原剂量永久停药，急诊止血，输注血小板及凝血因子房颤（BTKi）无症状，心电图偶然发现有症状，心室率可控制伴随血流动力学障碍或心衰处置原则心内科会诊，无需停药暂停BTKi，心内科启动胺碘酮，缓解后减量重启永久停药，电复律，CCU监护中性粒细胞减少1.00.5<处置原则维持剂量，观察维持药物，加用G-CSF皮下注射暂停靶向药，G-CSF+经验性抗感染治疗表3：三级查房与应急响应矩阵（RACI）风险等级