结直肠癌靶向与免疫治疗进展

医学前沿专题汇报结直肠癌靶向与免疫治疗进展从分子分型到精准治愈的范式跃迁汇报人肿瘤科日期2026年10月内容导览01精准分型新基准分子分型驱动的诊疗认知框架02靶向治疗攻坚经典与新兴靶点的治疗突破03免疫治疗前移从晚期后线到围术期的范式转变04耐药破局之道冷肿瘤免疫逃逸机制与联合策略05格局重塑展望精准诊疗的未来方向SECTION01精准分型新基准检测先行，分型定策从按部位治走向按分子分型治结直肠癌治疗格局的范式转变按分子分型治，正取代手术化疗放疗的传统认知分子特征先于解剖部位，重构结直肠癌治疗决策起点190万例每年新发病例93万年死亡数，死亡率全球第二＜15%转移性结直肠癌5年生存率死亡率位居全球第二长期生存仍是核心挑战范式转变CSCO/NCCN/ESMO2026版共识治疗决策首先取决于分子特征，而非单纯解剖部位未做分子分型方案能开，但不一定对路分子分型检测项已成标配检测先行：必检项目明确，选检路径清晰，用药前评估DPYD规避严重毒性必检项目MMR/MSI决定能否用免疫检查点抑制剂RASKRAS/NRAS野生型或突变型，决定抗EGFR单抗适用性BRAFV600E晚期患者直接影响一线方案选择选检项目选检必检HER2、NTRK、RET、POLE/POLD1对应HER2靶向与ADC、TRK抑制剂、RET抑制剂等关键路径用药警示使用氟尿嘧啶、卡培他滨前，需提前评估DPYD基因变异，规避严重化疗毒性四类亚型对应四条治疗路径晚期肠癌不是一种病，至少是四种，分型决定策略四类亚型的治疗路径分层分子亚型占比特征核心治疗路径dMMR/MSI-H约

5%-15%免疫治疗为主，双免优先pMMR/MSS且RAS野生占比最高化疗联合抗EGFR单抗BRAFV600E突变约

7%-10%靶向联合化疗一线新标准HER2阳性及罕见靶点约

2%-6%对应ADC与靶向药物低高SECTION02靶向治疗攻坚攻克不可成药靶点经典靶点优化与新兴靶点突破并行抗EGFR与抗VEGF经典优化抗EGFR通路RAS/BRAF野生型·左半结肠优先适用人群：左半结肠、RAS/NRAS/BRAF

均野生型优选方案：FOLFOX或FOLFIRI联合抗EGFR单抗转化治疗可显著提高近期疗效与

R0切除率国产

西妥昔单抗N01

纳入2026版CSCO指南，主要终点ORR与原研等效（71%vs77.5%）抗VEGF通路右半结肠·血管生成主导适用人群：右半结肠、体能差、血管生成主导者优选方案：贝伐珠单抗联合化疗三线多靶点抗血管生成药物瑞戈非尼、呋喹替尼持续优化后线选择抗EGFR治疗必须看RAS/BRAF状态，左右半也影响决策BRAFV600E一线格局改写BREAKWATER研究确立一线新标准，恩考芬尼联合西妥昔单抗及化疗实现中位总生存期对比2项恩考芬尼加西妥昔单抗加mFOLFOX6中位OS30.3个月化疗加或不加贝伐珠单抗中位OS15.1个月疗效与获批数据客观缓解率达

65.7%死亡风险降低约

51%中国患者进展风险降

63%该方案已于

2025年7月

在国内获批，用于BRAFV600E突变一线治疗KRASG12C攻克不可成药靶点KRAS突变占结直肠癌30%-40%，曾长期被视为不可成药靶点单纯KRASG12C抑制剂疗效有限，需联合抗EGFR单抗才能获得更好疗效；相关III期研究已在进行，有望复制BRAF突变的成功模式攻克不可成药靶点，联合抗EGFR单抗开启KRASG12C突变mCRC后线新篇章阿达格拉西布联合方案阿达格拉西布联合西妥昔单抗：后线客观缓解率43%，中位总生存期18.7个月联合方案成为KRASG12C突变mCRC后线标准选择国产创新突破国产KRASG12C抑制剂戈来雷塞联合西妥昔单抗获客观缓解率50%展现本土创新实力HER2阳性ADC带来新突破国产创新ADC瑞康曲妥珠单抗为HER2扩增患者带来优异疗效，客观缓解率提升近9倍治疗方案客观缓解率（%）瑞康曲妥珠单抗40.7标准治疗4.5中位无进展生存期5.5

个月vs2.8

个月2026ASCO联合化疗ORR74.4%

｜DCR97.4%HORIZON-CRC01国际多中心III期研究数据客观缓解率对比（%）新兴靶点拓展治疗边界◈罕见靶点阳性率虽低，但患者依然存在获益机会，应逐步纳入检测清单MET靶点3项近半数结直肠癌存在MET表达上调ADC药物Temab-A对多线失败患者显示可观活性疗效不完全依赖MET表达水平，具备泛人群应用潜能NTRK融合2项约1%-5%患者存在拉罗替尼治疗后中位总生存期达33.4个月ADC药物2项PD-L1ADC如HLX43进入临床研究不依赖生物标志物的广谱潜力为后线提供新选择SECTION03免疫治疗前移抓住术前黄金窗口从补救性治疗到根治性治疗MSI-H晚期一线双免优先双免优先级上升，单免作为替代CheckMate8HW50.1个月5年无进展生存期突破73%ORR人群生存获益60%5年生存率突破对免疫治疗高度敏感部分实现临床治愈MSI-H/dMMR人群指南定位2026ESMO/NCCN明确双免优先级上升单免作为替代方案替代方案给药优化研究探索NIPISAFE研究低剂量或简化给药模式疗效与毒性兼顾保证疗效同时降低毒性双免新辅助实现术前清零三种新辅助方案病理完全缓解率对比关键突破3项NMPA批准舒欣双免方案2025年12月获NMPA批准，为全球首个MSI-H/dMMR结肠癌新辅助双免方案CSCOI级推荐2026CSCO指南列为可切除IIB-III期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助I级推荐NICHE-2NICHE-2研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗3年DFS率达

100%直肠癌豁免手术成为可能多塔利单抗新辅助单药治疗局部晚期dMMR直肠癌，100%达到临床完全缓解，可进入观察等待KEYEVIDENCE多项研究数据与指南共识，共同支撑豁免手术的可行性判断。IMHOTEP试验新辅助1-2周期·帕博利珠单抗，pCR率

52.7%2周期组pCR率

68.2%NCCN指南推荐I类推荐PD-1新辅助免疫·dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌随访获益中位随访超3年，持续缓解率高避免根治性手术、永久性造口及放疗毒性临床完全缓解≠病理完全缓解，免手术仅对严格筛选人群适用MSS人群新辅助化免探索约85%患者属于pMMR/MSS型，单纯免疫治疗效果有限OPTICAL-2研究证实，新辅助mFOLFOXIRI联合卡度尼利单抗使pCR率从9.8%提升至26.8%，为MSS型患者带来免术前放疗的新可能OPTICAL-2研究全球首个系统评估新辅助三药化疗加双免策略的随机研究pCR率26.8%vs传统mFOLFOX6的9.8%，差异具统计学意义疗效与价值主要病理缓解率达

68.3%，术后降期至ypStage0-I期比例达

66%联合方案使更多患者获得深度肿瘤退缩，可豁免术前放疗，保护肛门与生育功能总体耐受性良好，不良反应未显著增加SECTION04耐药破局之道破解冷肿瘤困局机制探索与联合策略双轮驱动免疫耐药的两大来源耐药来源既在肿瘤自身，也在肿瘤微环境耐药并非单一机制——肿瘤细胞自身的适应性改变与微环境的协同作用，共同构成免疫治疗耐药的两大来源。即便是dMMR/MSI-H亚型，仍有约

50%

晚期患者出现原发或继发耐药肿瘤内在机制抗原呈递受损MHC-I表达下调，逃避免疫识别信号通路异常致癌信号激活与染色质重塑异常肿瘤外部因素微环境抑制免疫抑制、间质排斥与抑制性细胞因子作用代谢与菌群失衡代谢压力与肠道微生物群失衡ARID3B-RUNX3轴破解逃逸ARID3B-RUNX3轴是MSS结直肠癌免疫逃逸的核心机制双重抑制方式ARID3B通过转录抑制与蛋白互作，双重抑制RUNX3基因与蛋白功能RUNX3关键功能RUNX3是CD8⁺T细胞抗癌的核心转录因子，调控浸润、活化与杀伤敲除显著增效敲除ARID3B可显著增强CD8⁺T细胞向MSS肿瘤聚集，大幅提升杀伤活性研究模型与价值采用CMT93模型开展体内CRISPR全基因组文库筛选，为耐药患者提供潜在干预靶点联合策略突破冷肿瘤壁垒将免疫治疗与放疗、抗血管生成等联合，可提升冷肿瘤敏感性三种联合策略协同，突破冷肿瘤免疫抑制壁垒放疗揭伪装·抗VEGF增敏·双免促清除局部进展期直肠癌35.7%pCR率免疫联合放疗放疗增加肿瘤DNA损伤，揭开伪装促进免疫清除机制抗VEGF加PD-1阻断协同增强MSS患者生存获益成为新方向新方向去化疗双免PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂35.7%局部进展期直肠癌pCR率关键数据SECTION05格局重塑展望精准治愈可期全程管理与个体化治疗新纪元ctDNA指导全程精准管理ctDNA检测正在重塑术后辅助治疗决策，实现精准加减法——相较DYNAMIC-III研究，CIRCULATE对治疗方案与强度标准进行明确界定，弥补既往设计缺陷，为规范ctDNA应用与辅助治疗精准降阶提供关键临床证据。—研究进展价值总结ctDNA临床价值2项复发风险预测术后ctDNA阳性的III期结肠癌患者复发风险是阴性患者的5倍以上更精准的复发预测ctDNA状态已成为比传统分期更精准的复发预测工具研究进展3项辅助治疗升降阶策略CIRCULATE-NORTHAMERICA研究：探索ctDNA指导下辅助治疗升降阶策略明确标准、弥补设计缺陷较DYNAMIC-III研究，CIRCULATE明确界定治疗方案与强度标准，弥补既往设计缺陷重要临床价值规范ctDNA应用、实现辅助治疗精准降阶、规避过度治疗具有重要临床价值精准诊疗的未来方向外科将从决定性角色转为辅助性角色，免疫治疗成为综合治疗核心治疗范式前移治疗策略从补救性治疗前移至围术期的根治性治疗，抓住术前黄金窗口检测体系扩容基础检测项目亟需扩容，覆