《分子生物学基础：细胞凋亡基因》课件

分子生物学基础:细胞凋亡基因细胞凋亡是生物体内一种高度受控的细胞死亡方式,由一系列基因精确调控。这种程序性细胞死亡对维持组织稳态、发育过程和清除受损细胞至关重要。

本课程将深入探讨细胞凋亡的分子机制,重点关注参与调控这一过程的关键基因及其产物。我们将分析不同凋亡通路、关键蛋白家族以及在各种生理和病理过程中的作用。

课程概述1细胞凋亡的定义细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式,由特定基因调控,具有明确的形态学和生化特征。这一过程包括细胞皱缩、染色质凝聚、DNA断裂和凋亡小体形成等一系列变化。

2细胞凋亡的重要性细胞凋亡在胚胎发育、免疫系统功能和组织稳态维持中发挥关键作用。异常的凋亡过程与多种疾病相关,包括癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。

3细胞凋亡相关基因众多基因参与调控细胞凋亡过程,包括Caspase家族、Bcl-2家族、死亡受体家族和p53等。这些基因通过复杂的信号网络相互作用,精确控制细胞的生死命运。

细胞凋亡简介程序性细胞死亡细胞凋亡是一种受基因编码和精确调控的细胞死亡过程。与随机性细胞死亡不同,凋亡是生物体内部编程的"自杀"机制,确保细胞能够在适当的时间和位置有序地死亡。

与细胞坏死的区别细胞凋亡与坏死有本质区别：凋亡是主动、有序的过程，不引起炎症反应;而坏死是被动、无序的过程，通常会引起局部炎症。在形态学上，凋亡细胞会皱缩，而坏死细胞会肿胀破裂。

在生命过程中的作用细胞凋亡在多种生理过程中发挥重要作用,包括胚胎发育过程中的组织塑造、免疫系统中自身反应性淋巴细胞的清除,以及成体组织中细胞更新与平衡的维持。

细胞凋亡的形态学特征细胞皱缩凋亡早期,细胞体积减小,细胞质密度增加,细胞器变得紧密。这种皱缩是由细胞骨架的解体和细胞内水分流失引起的,是凋亡的典型特征之一。

染色质凝聚细胞核内的染色质发生高度凝聚,形成新月形或半月形的致密块,常位于核膜周边。这一过程由特定的核酸内切酶激活引起,导致DNA被切割成核小体大小的片段。

细胞膜起泡随着凋亡进展,细胞膜完整性保持的同时开始出现起泡现象,形成多个膜包裹的突起。这些膜泡包含细胞质和完整的细胞器,是凋亡小体形成的前兆。

凋亡小体形成凋亡晚期,细胞分裂成多个被膜包围的小泡,称为凋亡小体。这些小体含有细胞质、细胞器和核碎片,可被周围细胞或巨噬细胞识别并吞噬,避免了内容物释放导致的炎症反应。

细胞凋亡的生理意义胚胎发育细胞凋亡在胚胎发育中发挥塑造作用,如指间组织的凋亡导致手指分离,神经系统发育中多余神经元的清除,以及性器官发育中的组织重塑。这些过程对于生物体正常形态结构的形成至关重要。

免疫系统功能在免疫系统中,细胞凋亡负责清除自身反应性T和B淋巴细胞,防止自身免疫病的发生。同时,通过诱导受感染细胞和肿瘤细胞凋亡,免疫系统能够有效清除异常细胞,维护机体健康。

组织平衡维持成体组织中细胞数量的平衡依赖于细胞增殖与凋亡之间的精确调控。例如,在肠上皮组织中,老化的细胞不断通过凋亡被清除,同时由新细胞替代,维持组织的正常更新与功能。

清除受损细胞当细胞遭受不可修复的DNA损伤或严重的代谢紊乱时,凋亡机制会被激活,将这些潜在危险的细胞清除。这一机制对于防止突变细胞的积累和肿瘤形成具有重要意义。

细胞凋亡的分子机制概述启动阶段凋亡的启动可通过多种信号触发,包括死亡受体激活、生长因子撤离、DNA损伤和细胞应激等。这些信号通过不同途径传导,最终汇聚到共同的执行通路。启动阶段涉及特定的信号蛋白和启动型Caspase的激活。

执行阶段执行阶段主要由执行型Caspase（如Caspase-3.-6、-7）介导，它们被启动型Caspase激活后，通过切割多种细胞底物导致细胞结构和功能的改变。这些底物包括核纤层蛋白、DNA修复酶PARP和细胞骨架蛋白等。

终止阶段终止阶段表现为细胞皱缩、染色质凝聚和DNA断裂,最终形成凋亡小体。这些凋亡小体表面暴露磷脂酰丝氨酸,释放"吃我"信号,被周围细胞或巨噬细胞识别并吞噬,完成细胞的彻底清除。

细胞凋亡的主要信号通路外源性通路由细胞表面死亡受体介导,如Fas、TNFR和TRAIL受体。配体结合后,受体聚集并招募适配蛋白形成死亡诱导信号复合物(DISC),激活Caspase-8,进而激活下游效应Caspase。

1内源性通路由线粒体介导,受Bcl-2家族蛋白调控。促凋亡刺激导致线粒体外膜通透性增加,释放细胞色素c,与Apaf-1和Caspase-9形成凋亡小体复合物,激活下游Caspase。

2穿孔素/颗粒酶通路由细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞介导。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,颗粒酶进入细胞内直接激活Caspase或切割其他底物,如Bid,间接激活内源性凋亡通路。

3外源性通路死亡受体死亡受体是肿瘤坏死因子受体超家族成员，具有胞内的死亡结构域(DD)。主要死亡受体包括Fas(CD95)、TNFR1、DR3.DR4和DR5。这些受体在细胞膜上以三聚体形式存在，等待相应配体的结合。

配体结合死亡配体如FasL、TNF-α和TRAIL与相应受体结合后,引起受体构象变化和聚集。这种聚集对于后续信号传导至关重要,它使受体的胞内死亡结构域能够相互接近并相互作用。

DISC复合物形成受体构象变化使胞内死亡结构域能够招募适配蛋白FADD（Fas相关死亡结构域蛋白)。FADD通过其死亡效应结构域(DED)与具有类似结构域的前Caspase-8和前Caspase-10结合，形成死亡诱导信号复合物(DISC)。

Caspase级联激活在DISC复合物中,前Caspase-8分子相互靠近,通过自剪切机制激活。活化的Caspase-8可直接激活执行型Caspase,或通过切割Bid蛋白连接到内源性通路,放大凋亡信号,最终导致细胞死亡。

内源性通路1线粒体参与内源性通路以线粒体作为中心环节,当细胞受到内部应激如DNA损伤、内质网应激或生长因子剥夺时激活。这些刺激信号通过不同机制作用于线粒体,改变其膜通透性,是凋亡过程的关键调控点。

2细胞色素c释放在促凋亡因素作用下,线粒体外膜通透性增加,导致线粒体膜间隙中的蛋白质如细胞色素c、Smac/DIABLO和AIF等释放到细胞质中。这一过程受Bcl-2家族蛋白精确调控,是内源性通路的标志性事件。

3凋亡小体形成释放到细胞质中的细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)结合,在ATP/dATP存在下,诱导Apaf-1构象变化和寡聚化,招募前Caspase-9,形成凋亡小体复合物。在这一复合物中,Caspase-9被激活,进而激活下游执行型Caspase。

穿孔素/颗粒酶通路细胞毒性T淋巴细胞细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)是机体免疫监视系统的重要组成部分,能够识别并清除被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。当这些效应细胞识别到异常靶细胞时,会释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒。

穿孔素作用穿孔素是一种能够在靶细胞膜上形成跨膜孔道的蛋白质。这些孔道的直径约为16-20纳米,足以允许颗粒酶等蛋白质分子通过。穿孔素的活性依赖于钙离子,并能在细胞膜上聚合形成环状结构。

颗粒酶释放通过穿孔素形成的孔道,颗粒酶A和B进入靶细胞内。颗粒酶B是一种丝氨酸蛋白酶,能够直接切割激活Caspase-3和Caspase-7,也可切割Bid蛋白生成tBid,后者转位到线粒体上激活内源性凋亡通路,最终导致靶细胞凋亡。

Caspase家族启动型Caspase执行型Caspase炎症型CaspaseCaspase(半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶)是细胞凋亡的核心执行者,具有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性。所有Caspase都以无活性的前体(zymogen)形式合成,含有N端前结构域和催化结构域。

根据功能和结构，Caspase可分为三类：启动型(Caspase-2,-8,-9,-10)，负责凋亡信号的起始;执行型(Caspase-3,-6,-7)，负责切割关键细胞底物;炎症型(Caspase-1,-4,-5,-11,-12)，主要参与细胞因子活化和炎症反应。活化机制通常涉及二聚化和自剪切过程。

Caspase-81底物切割切割Bid、Caspase-3/7等2自我活化在DISC内自剪切激活3适配蛋白招募通过DED与FADD结合4死亡受体信号Fas、TNFR等死亡受体激活Caspase-8是外源性凋亡通路中的关键启动型蛋白酶,分子量约55kDa,含有两个N端死亡效应结构域(DED)和一个C端催化结构域。当死亡受体被相应配体激活后,适配蛋白FADD通过同源DED结构域招募前Caspase-8分子到DISC复合物。

在DISC中，前Caspase-8分子高度富集，促进其二聚化和自剪切激活。活化的Caspase-8可通过两种方式促进凋亡：一是直接切割激活下游执行型Caspase-3和Caspase-7;二是切割Bid蛋白生成tBid，后者转位至线粒体，激活内源性凋亡通路，形成信号放大。

Caspase-9Caspase-9是内源性凋亡通路中的核心启动型蛋白酶,分子量约46kDa,含有N端CARD(Caspase募集结构域)和C端催化结构域。与其他Caspase不同,Caspase-9的活化主要依赖于与Apaf-1的相互作用,而非自剪切过程。

当细胞色素c从线粒体释放到细胞质后,与Apaf-1结合,促使Apaf-1在ATP存在下发生构象变化并寡聚化,形成轮状结构的凋亡小体。Caspase-9通过CARD结构域与Apaf-1的CARD结构域相互作用,被招募到凋亡小体中。在凋亡小体中,Caspase-9被诱导二聚化而活化,随后切割激活下游Caspase-3和Caspase-7。

Caspase-3200+细胞底物Caspase-3能切割超过200种细胞蛋白17kDa活性亚基Caspase-3活化后生成p17和p12亚基2激活方式可被Caspase-8和Caspase-9激活70%凋亡贡献约70%的细胞凋亡事件需要Caspase-3参与Caspase-3是最主要的执行型Caspase,在大多数细胞凋亡过程中发挥核心作用。它以32kDa的前体形式合成,在凋亡刺激下被Caspase-8或Caspase-9切割激活,形成由p17和p12亚基组成的活性异四聚体。

活化的Caspase-3通过切割多种底物引发细胞凋亡的生化和形态学特征。其底物包括：DNA修复酶PARP，切割后DNA修复受阻;核纤层蛋白，导致核膜解体;肌动蛋白等细胞骨架蛋白，引起细胞收缩和解体;DNA片段化因子CAD的抑制蛋白ICAD，促进染色体DNA断裂。

Bcl-2家族概述抗凋亡成员抗凋亡成员包括Bcl-2.Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和A1等。这些蛋白通常定位于线粒体外膜、内质网和核膜，通过抑制促凋亡蛋白的活性、维持线粒体膜完整性来阻止细胞凋亡。它们含有全部四个BH结构域(BH1-4)，能与促凋亡成员结合，抑制其功能。

促凋亡成员促凋亡成员分为两类：多结构域蛋白如Bax、Bak和Bok，含有BH1-3结构域，能在线粒体外膜形成孔道;BH3-only蛋白如Bid、Bim、Bad、Puma和Noxa等，只含有BH3结构域，主要作为应激信号传感器，激活Bax/Bak或抑制抗凋亡蛋白。

结构域特征Bcl-2家族蛋白以其特征性的Bcl-2同源(BH)结构域定义，包括BH1、BH2.BH3和BH4四个结构域。不同成员包含不同组合的BH结构域，这决定了它们的功能和相互作用特性。多数成员还具有C端跨膜结构域，使其能锚定到细胞器膜上。

Bcl-2抗凋亡作用Bcl-2是第一个被鉴定的抗凋亡蛋白,由从B细胞淋巴瘤中克隆的癌基因编码。它能有效抑制多种凋亡刺激,包括生长因子撤离、钙离子升高、自由基、放射线和化疗药物等引起的细胞死亡,是细胞存活的重要保障。

定位与功能Bcl-2主要定位于线粒体外膜、内质网膜和核膜，通过其C端跨膜结构域锚定。不同亚细胞位置的Bcl-2调控不同方面的细胞存活：线粒体上的Bcl-2防止细胞色素c释放;内质网上的Bcl-2调节钙信号和蛋白质折叠反应。

调控机制Bcl-2的功能受多种机制调控：转录水平受NF-κB等转录因子控制;翻译后修饰如磷酸化可改变其活性;蛋白-蛋白相互作用，特别是与促凋亡Bcl-2家族成员结合，是其功能调控的关键机制。

Bax1促凋亡作用Bax(Bcl-2相关X蛋白)是主要的促凋亡Bcl-2家族成员,在凋亡信号刺激下从细胞质转位到线粒体外膜。活化的Bax改变构象,插入线粒体膜,形成寡聚体,创建通道使线粒体膜间隙中的蛋白质如细胞色素c释放到细胞质。

2线粒体外膜通透性Bax与同源蛋白Bak在调节线粒体外膜通透性(MOMP)中起决定性作用。MOMP是内源性凋亡通路的关键事件,导致多种促凋亡因子释放。Bax/Bak双敲除细胞对多种凋亡刺激具有高度抵抗力,表明它们在凋亡过程中的核心地位。

3激活机制静息状态下,Bax以单体形式存在于细胞质中,C端α9螺旋隐藏在疏水口袋内。凋亡刺激下,BH3-only蛋白如Bim、Bid直接与Bax作用,或中和抗凋亡Bcl-2蛋白,间接促进Bax活化。活化包括多步构象变化,暴露膜锚定序列,促进线粒体靶向和寡聚化。

BidBH3-only蛋白Bid是BH3-only亚家族的代表成员,分子量约22kDa,仅含有BH3结构域。与其他多数BH3-only蛋白不同,Bid具有独特的三维结构,类似于多结构域Bcl-2家族蛋白,但功能上属于促凋亡成员。

tBid的形成全长Bid(FL-Bid)在细胞质中以非活性形式存在。Caspase-8激活后可切割Bid,形成截短型Bid(tBid)。tBid分子量约15kDa,暴露出疏水残基,增加其与膜的亲和力。此外,颗粒酶B也能切割Bid生成活性片段。

线粒体通路的连接tBid转位至线粒体外膜,通过直接激活Bax/Bak或中和抗凋亡Bcl-2蛋白,促进线粒体外膜通透性增加。这一过程将死亡受体触发的外源性通路与线粒体介导的内源性通路连接起来,形成信号放大回路,确保凋亡执行。

p53基因抑癌基因p53是重要的肿瘤抑制基因，编码一个转录因子，在维持基因组稳定性中发挥关键作用。p53基因在人类肿瘤中突变频率超过50%，被称为"基因组守护者"。正常细胞中p53蛋白水平较低，半衰期短，主要通过MDM2介导的泛素化降解调控。

1凋亡调控作用p53通过多种机制诱导凋亡：激活促凋亡基因如Bax、Puma、Noxa的表达;抑制抗凋亡基因如Bcl-2的表达;上调死亡受体如Fas、DR5的表达增强外源性通路敏感性;调控氧化还原相关基因，促进活性氧积累。

2转录依赖途径p53主要通过转录激活促凋亡基因诱导细胞死亡。当细胞受到DNA损伤、缺氧或癌基因激活等应激时,p53被激活并稳定化,进入细胞核结合特定DNA序列,调控目标基因表达。其中,BH3-only蛋白Puma是p53最重要的促凋亡效应分子之一。

3非依赖途径除转录激活功能外，p53还具有非转录依赖性促凋亡活性。激活的p53部分可转位至线粒体，直接与Bcl-2家族蛋白相互作用:抑制抗凋亡成员Bcl-2/Bcl-XL的功能，激活促凋亡成员Bax/Bak，快速诱导细胞色素c释放和凋亡。

4Fas/FasL系统死亡受体家族成员Fas(CD95/APO-1)是TNF受体超家族中重要的死亡受体,广泛表达于多种组织细胞表面。其配体FasL主要表达于活化的T淋巴细胞、NK细胞和某些免疫特权部位如眼、睾丸。

1信号传导机制FasL以三聚体形式与Fas结合,引起受体聚集。受体胞内死亡结构域(DD)招募适配蛋白FADD,FADD通过死亡效应结构域(DED)招募前Caspase-8,形成死亡诱导信号复合物。

2在免疫系统中的作用Fas/FasL系统在免疫自稳中发挥关键作用：激活诱导细胞死亡(AICD)过程中清除活化的淋巴细胞;免疫特权部位防护;细胞毒性T细胞和NK细胞介导的靶细胞杀伤。

3Fas/FasL系统异常与多种疾病相关：Fas或FasL突变导致淋巴细胞增殖综合征;系统性红斑狼疮等自身免疫病中Fas介导凋亡缺陷;肿瘤细胞下调Fas逃避免疫监视，或上调FasL反击免疫细胞。研究表明，可溶性Fas和FasL在血清中水平变化可作为某些疾病的诊断和预后标志物。

TNF-α和TNFR1肿瘤坏死因子TNF-α是一种多效性细胞因子,由激活的巨噬细胞、T细胞和NK细胞等产生。它最初因能导致肿瘤细胞坏死而命名,现已知参与调节炎症、免疫反应、细胞凋亡和增殖等多种生物学过程。TNF-α可以膜结合形式存在,也可被TNF-α转换酶(TACE)切割成可溶形式。

2受体亚型TNF-α有两种主要受体:TNFR1(p55/CD120a)和TNFR2(p75/CD120b)。TNFR1几乎在所有细胞表达，含有胞内死亡结构域，能介导细胞凋亡和炎症信号。TNFR2表达范围较窄，主要在免疫细胞和内皮细胞上，缺乏死亡结构域，主要传导细胞存活和增殖信号。

3细胞凋亡与炎症反应TNF-α结合TNFR1后，可形成两种不同的信号复合物：复合物I包含TRADD.TRAF2和RIP1等，激活NF-κB和MAPK通路，促进细胞存活和炎症反应；复合物II包含FADD和Caspase-8，诱导细胞凋亡。细胞命运取决于这两条通路的平衡，一般情况下NF-κB通路抑制凋亡。

IAP家族凋亡抑制蛋白IAP(凋亡抑制蛋白)家族是一组通过抑制Caspase活性阻断凋亡的蛋白。人类基因组中编码8种IAP成员，包括XIAP、cIAP1、cIAP2.NAIP、Survivin、Livin、ILP2和BRUCE。这些蛋白都含有一个或多个BIR(杆状病毒IAP重复)结构域，是其抑制Caspase功能的关键。

XIAP、cIAP1.cIAP2XIAP是IAP家族中抑制Caspase活性最有效的成员，能直接结合并抑制Caspase-3.-7和-9。cIAP1和cIAP2主要通过泛素化Caspase促进其降解，同时在TNF-α信号通路中发挥重要作用，参与NF-κB的激活。三者在多种肿瘤中高表达，与化疗耐药和预后不良相关。

抑制Caspase活性IAP通过多种机制抑制Caspase：XIAP的BIR2结构域与Caspase-3/7活性位点结合，阻断其对底物的接近;BIR3结构域结合Caspase-9的小亚基，防止其二聚化激活;IAP还具有E3泛素连接酶活性，可促进Caspase的泛素化和蛋白酶体降解。

Smac/DIABLO线粒体释放因子Smac(第二线粒体来源的caspase激活剂)/DIABLO(直接IAP结合蛋白,具有低pI)是一种位于线粒体膜间隙的蛋白质。当细胞受到凋亡刺激时,伴随细胞色素c释放,Smac/DIABLO也从线粒体释放到细胞质中。这种释放依赖于Bax/Bak介导的线粒体外膜通透性增加。

拮抗IAP作用Smac/DIABLO的主要功能是中和IAP家族蛋白的抗凋亡活性。它通过N端的四个氨基酸(AVPI基序)与IAP蛋白的BIR结构域结合,竞争性阻断IAP与Caspase的相互作用。Smac/DIABLO优先与XIAP结合,解除其对Caspase-9和Caspase-3/7的抑制作用。

促进凋亡执行通过拮抗IAP的作用,Smac/DIABLO促进Caspase的激活和凋亡的执行。此外,Smac/DIABLO还能促进某些IAP成员的自身泛素化和降解,进一步增强凋亡信号。作为关键的内源性IAP抑制剂,Smac/DIABLO是细胞凋亡调控网络中的重要组成部分。

AIF（凋亡诱导因子)Caspase非依赖性凋亡AIF(凋亡诱导因子)是一种具有氧化还原酶活性的线粒体蛋白,参与线粒体呼吸链功能。当细胞受到强烈凋亡刺激时,AIF从线粒体释放并转位至细胞核,诱导Caspase非依赖性细胞死亡。这种凋亡途径对于某些细胞类型和特定条件下的细胞死亡至关重要。

核染色质凝聚进入细胞核的AIF通过与DNA直接结合,引起染色质凝聚。AIF缺乏核酸酶活性,但能招募核酸酶如内切核酸酶G(EndoG)共同作用于DNA。AIF诱导的染色质凝聚与Caspase依赖性凋亡相比,凝聚程度较轻,呈现周边染色质凝聚的特征。

大片段DNA降解AIF与EndoG协同作用,导致染色体DNA被切割成约50kb的大片段,而非Caspase依赖性凋亡中典型的核小体大小片段。这种大片段DNA降解是AIF介导凋亡的生化特征,可通过琼脂糖凝胶电泳而非常规DNA梯状条带检测到。

细胞色素c1线粒体电子传递链细胞色素c是一种分子量约12kDa的含血红素蛋白,位于线粒体内膜和外膜之间的空间。在正常生理条件下,细胞色素c作为线粒体呼吸链中的组分,在复合物III和复合物IV之间传递电子,参与ATP生成过程。它通过与内膜上的心磷脂结合,维持其在膜间隙的定位。

2凋亡过程中的释放在凋亡刺激下，Bax和Bak在线粒体外膜上形成孔道，导致细胞色素c从膜间隙释放到细胞质中。这一过程受多种因素调控:除Bcl-2家族蛋白外，线粒体膜的脂质组成变化、线粒体膜电位的崩解、线粒体通透性转换孔的开放等都可能参与其中。

3凋亡小体形成释放到细胞质的细胞色素c与Apaf-1结合,引起Apaf-1构象变化和ATP依赖性寡聚化,形成轮状复合物。这一复合物招募前Caspase-9,形成凋亡小体。在凋亡小体中,Caspase-9被激活,继而激活下游执行型Caspase,启动凋亡级联反应。

Apaf-1凋亡小体组件Apaf-1(凋亡蛋白酶激活因子-1)是形成凋亡小体的核心骨架蛋白,分子量约135kDa。在无凋亡刺激的细胞中,Apaf-1以自抑制的单体形式存在于细胞质中。当细胞色素c释放到细胞质后,结合Apaf-1并诱导其构象变化,暴露ATP结合位点,促进ATP依赖性寡聚化。

结构域特征Apaf-1蛋白含有三个功能结构域：N端的CARD(Caspase募集结构域)，用于与Caspase-9的CARD结构域结合;中间的核苷酸结合和寡聚化结构域(NOD)，负责ATP结合和寡聚化;C端的WD40重复结构域，与细胞色素c结合并调节Apaf-1活性。

与Caspase-9的相互作用活化的Apaf-1形成的凋亡小体通过CARD-CARD相互作用招募前Caspase-9。凋亡小体中,Caspase-9分子被集中在一起,促进其二聚化和激活。活化的Caspase-9继续留在凋亡小体中,保持其催化活性,切割激活下游Caspase。

c-myc基因原癌基因c-myc是一种强效的原癌基因，编码MYC转录因子，调控约15%的人类基因表达。MYC蛋白通过与MAX蛋白形成异二聚体，结合靶基因上的E-box序列（CACGTG)，激活或抑制转录。c-myc在多种肿瘤中被扩增或过表达，是癌症发生的重要驱动因素之一。

细胞增殖与凋亡的双重调控MY