呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座

呼吸道病毒感染致病机理及中药作用靶点探讨

北京中医药大学东方医院呼吸科史利卿

11/2/20261呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第1页讨论主题序言呼吸道病毒感染致病机理认识治疗目标和切入点中西医治疗现实状况与分析中药作用靶点探讨相关研究思索流感样病例中医证候学特点观察11/2/20262呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第2页

前言

呼吸道病毒感染是临床常见病、多发病，在全部急性呼吸道感染中有90%-95%是由病毒所致。当前，细菌感染多能得到有效治疗和控制，而病毒感染性疾病越来越成为危害人类健康主要原因。近几年来，流感发生展现活跃态势，流感流行时常严重影响人们生活工作和健康；而发生于年“传染性非经典性肺炎”（SARS)更引发世界范围内强烈关注，但相关该类疾病研究包含流行病学、病因病理、诊疗治疗、药品开发等多方面研究相对滞后，应该给予重视。11/2/20263呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第3页致病机理认识基本认识：

普通认为呼吸道病毒感染致病机理有二：

其一是病毒侵入呼吸道后对呼吸器官直接损伤;

其二是机体与侵入病毒相互作用产生病变，包含炎症反应，免疫损伤。致病机理认识新进展--炎症与免疫：

病毒感染后直接损伤已为大家所熟知，而感染后炎症与免疫损伤产生及其机理尤其是细胞因子在感染和炎症产生过程中作用日益引发关注。并有较多相关研究报道。11/2/20264呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第4页致病机理认识新进展--炎症与免疫试验研究

：国外文件报道在腺病毒感染模型小鼠中，在肺部早期浸润阶段，肺中并无病毒增殖，而小鼠肺中及血浆中均可检测到高效价IL-1.IL-6、TNF-α，表明肺部炎症能够在没有病毒增生情况下产生［1］；有研究表明流感病毒FM1鼠肺适应株感染小鼠后，造成气道和肺实质损伤以及细支气管炎和肺炎发生。病毒本身和病毒感染而产生细胞因子在不一样程度上参加了炎症反应，且已必定细胞因子起了主要作用［2］。11/2/20265呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第5页致病机理认识新进展--炎症与免疫试验研究

：纯化流感病毒神经氨酸酶可诱导巨噬细胞释放IL-1,TNF-α[3]；全病毒可诱导外周血单个核细胞产生IL-1.IL-6、TNF-α[4],刺激肺上皮细胞产生TNF-α[5]。所以，免疫细胞和感染上皮细胞是病毒感染后前炎症因子起源。国内相关研究发觉，流感病毒感染小鼠后，产生经典呼吸器官炎症改变，而且病毒感染后小鼠血浆中一些细胞因子水平（尤其是TNF-α显著改变）［6、7］。11/2/20266呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第6页致病机理认识新进展--炎症与免疫试验研究炎症与细胞因子：IL-1.TNF-α等炎症因子使局部血管扩张，通透性增加，补体、急性期蛋白等随血浆渗出；同时这些细胞因子可激活血管内皮细胞及白细胞，使细胞表面粘附分子表示增加，加强白细胞与血管内皮细胞粘附[8]，使大量中性粒细胞和单个核细胞外渗。适度细胞因子产生，造成炎症反应，增强了局部抗感染免疫，但细胞因子过量产生会造成严重病理损伤。已经有试验证实，流感病毒肺炎模型小鼠肺部炎症病变程度与支气管肺泡灌洗液中TNF-α水平一致，用TNF-α抗体治疗能减轻肺部炎症病变。11/2/20267呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第7页致病机理认识新进展--炎症与免疫试验研究IL-10是一个主要抗炎因子,对促炎介质释放有抑制作用,如IL-10可显著抑制内毒素血症时发烧反应,抑制IL-6、IL-8、TNF-α分泌及粒细胞聚集[9],在广泛抑制上述炎症介质同时,上调IL-1ra、sTNFR等2炎症介质[10],有利于体内炎症因子及抗炎因子平衡。11/2/20268呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第8页致病机理认识新进展--炎症与免疫临床研究病毒感染与SIRS：近年来，由感染原因引发炎性反应日益为人们重视，严重者可产生全身炎性反应综合征（SIRS），大多数学者认为SIRS发生和几组细胞激活和各种炎性介质失控性释放相关，包含TNF、IL-1.IL-6、IL-8等［11］，病毒作为引发原因之一，与SIRS发生亲密相关。另一项相关病毒性上呼吸道感染临床研究表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1.IL-6、TNF-α显著增高，治疗后降至正常，同时临床症状改进［12］。11/2/20269呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第9页致病机理认识新进展--炎症与免疫临床研究“传染性非经典性肺炎”（SARS）病因基本明确为变异冠状病毒感染所致，但发病机制及致病机理尚不明确。伴随临床与基础研究不停深入，不少学者发觉，病毒感染后人体免疫状态改变是其主要致病机理。包含T淋巴细胞数量、T细胞亚群、细胞因子（IL-1、IL-2.IL-6、IL-10、TNF-α）等改变。指出免疫过激引发免疫损伤是主要致病机理。糖皮质激素在SARS治疗中主要作用可能为抑制机体过激免疫反应，尤其是细胞免疫反应。11/2/202610呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第10页致病机理认识新进展--炎症与免疫小结呼吸道病毒感染过程中,其致病机理是非常复杂,除了病毒直接损伤外,免疫损伤也是其主要致病机理。病毒各种结构蛋白可在体内诱导细胞及体液免疫应答。不过,病毒诱生免疫应答除可引发免疫保护作用外,还可引发一定免疫病理损伤。在感染过程中免疫细胞释放各种细胞因子,它们之间存在着复杂网络联络,决定着疾病发生、发展和预后。11/2/202611呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第11页致病机理认识新进展--炎症与免疫另外各类T细胞亚群在感染过程中也有其主要作用，Th1、Th2体内应答不平衡可能是一些病毒感染中关键步骤。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等，激活CTL细胞、巨噬细胞，增强NK细胞活性，促进细胞免疫应答；Th2细胞分泌IL-4.IL-10等，促进体液免疫应答。Th1、Th2细胞经过分泌细胞因子而相互抑制。11/2/202612呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第12页治疗目标和切入点

针对病毒病原治疗—抗病毒针对致病机理治疗—免疫调整针对临床症状治疗—对症治疗11/2/202613呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第13页中西药治疗研究现实状况及分析

西医治疗：仍以对症治疗及抗病毒化学治疗为主。惯用抗病毒化学治疗药品主要有核苷类、金刚胺类以及神经胺酸酶抑制剂。对症治疗药品则多以解热镇痛药品为主要组成成份，如新康泰克等，只有“快克”等少数品种添加“金刚烷胺”等抗病毒成份。从治疗学角度来看，病毒在细胞内增殖，药品在体液中不能发挥作用，必须进入细胞内才能有效；另外也必须在病毒体内早期阶段（发病48小时之内)使用才能有治疗作用，所以，抗病毒药品临床效果有限。对症治疗则存在发烧等临床症状重复、病程迁延、有一定副作用等不足。11/2/202614呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第14页中西药治疗研究现实状况及分析中医药治疗方面：

既往有长久大量临床经验，远至东汉张仲景《伤寒论》始就有外感热病治疗理法方药记载，近当代更是进行了大量研究。认为病毒性呼吸道感染属于中医外感热病范围，呼吸道病毒属风热病邪;辩证治疗主要利用宣肺解表、清热解毒、活血化淤、扶正祛邪几个法则;治疗药品包含中药复方、单味药、中药提取物等。惯用中成药及中药针剂有感冒清热冲剂、柴胡饮冲剂、感冒退热冲剂、银翘散、抗病毒口服液、板兰根冲剂等，含有很好临床疗效，且不良反应报道较少［13］［14］。11/2/202615呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第15页中西药治疗研究现实状况及分析中药药效学机理研究:

众多研究表明,不少中药含有解热镇痛、抗病毒及免疫调整作用。其中免疫调整作用更为引人注目。其中瓜霜退热灵、双黄连口服液、双黄连粉针剂、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液、清开灵注射液等，都有药品抗病毒作用研究报道［13］［14］。

免疫学研究表明流感病毒感染小鼠后，产生经典呼吸器官炎症改变，中药治疗后炎症减轻；而且病毒感染后小鼠血浆中炎性因子IL-1、TNF-α水平升高，抗炎因子IL-10含量降低，中药治疗后IL-1、TNF-α显著下降，而IL-10活性水平增高［15.16］。提醒中药可能经过免疫调整作用而产生疗效。11/2/202616呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第16页中西药治疗研究现实状况及分析存在问题:相关研究多见于儿科领域，而对成人病毒性呼吸道感染重视不足。基础研究与临床研究存在脱节现象。试验研究中，重视抗病毒，而较为忽略作为一个整体病研究。偏重于对免疫功效增强作用研究，而对该病过程中免疫病理损害产生机理认识不足。11/2/202617呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第17页中药作用靶点探讨呼吸道病毒感染临床治疗中，辨证利用宣肺解表、清热解毒等药品时，患者多于药后数小时汗出热退，几天内症状很快缓解，且无显著重复。若从病毒自然病程、病毒复制、产生炎症过程来看，其作用之快，似乎不能主要以抗病毒作用解释；另外，病毒严格活细胞寄生性特点使药品尤其是大分子物质为主要有效成份中药制剂在体内难以到达含有抗病毒作用有效浓度；一项相关病毒性上呼吸道感染中医药治疗临床研究表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1.IL-6、TNF-α显著增高，中药治疗后降至正常，同时临床症状改进［18］。提醒中药可能更多地是经过免疫调整作用而非直接抗病毒作用而产生疗效。11/2/202618呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第18页相关研究思绪探讨过去研究中似乎愈加重视药品抗病毒作用，所以抗病毒——治病成为当然思维定式，中西药研究重点也在于此。当前需处理主要问题是呼吸道病毒感染（包含SARS病毒)主要致病机制是什么？药品作用靶点在哪里？既往临床观察和试验研究结果提醒我们，在呼吸道病毒感染过程中，由病毒引发免疫紊乱及免疫病理损伤可能是其主要致病机理。基于此，认为今后在呼吸道病毒感染性疾病（包含SARS)研究中应该愈加重视病毒感染后机体免疫紊乱状态发生改变规律及其药品影响；中药药效学研究重点更应在此。11/2/202619呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第19页流感样病例中医证候学特点观察目标:观察流感样病例中医证候学分布特点及与体质原因关系。方法:采取横断面调查方法回顾224例流感样病例流行病学资料并分析其中医证候学资料，总结中医证候学分布特点及与体质原因相关性。11/2/202620呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第20页摘要结果：224例流感样病例发病前多有与疾病发生相关原因存在，如受凉、劳累、与发烧病人接触及饮食等原因；发病前多出现"炽热上炎”表现；发病时普遍出现恶寒发烧汗出、咽痛咽痒等邪犯肺卫之象；发病人群以正常型体质及阴虚型体质为主，临床有经典风寒或风热表现者，同时也有一部分患者出现寒热错杂表现。结论：流感样病例发病前及发病时中医证候学分布特点显著、发病与体质原因含有一定相关性，提醒其证候学分布特点在预防及早期诊治时主要意义。

11/2/202621呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第21页研究背景流感病毒引发急性传染性上呼吸道病毒感染性疾病----时行感冒可引发全气道感染，同时又是慢性气流限制性疾病急性加重主要感染性原因之一

属中医"外感热病”、"时行感冒”范围，中医中药含有疗效显著、副作用少等优势11/2/202622呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第22页大流行散发中等流行发病机理-西医学认识11/2/202623呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第23页发病机理-西医学认识※

致病机理流感病毒人鼻粘膜纤毛上皮细胞粘膜充血、水肿及浅表溃疡纤毛上皮细胞损伤和脱落病毒及其产物入血全身症状毒性物质炎性反应免疫损伤11/2/202624呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第24页临床资料

诊疗标准

西医诊疗标准符合卫生部办公厅印发《流感样病例暴发疫情汇报及处理指南（试行）》（卫办疾控发[]108号）

发烧（腋下温度≥38.0℃），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏其它试验室确定诊疗依据。1、流行病学特点：在流行季节，一个单位或地域同时出现大量上呼吸道感染病人；短时间期内当地域或邻近地域上呼吸道感染病人显著增多；或医院门诊上呼吸道感染病人显著增多。2、临床症状：出现急起畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状。最高体温≥38℃，可伴有咽痛、干咳、流涕、流泪等呼吸道症状。少数病例有食欲减退，伴有腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。3.试验室诊疗：外周血象白细胞总数不高或偏低，淋巴细胞相对增加，重症者多有白细胞总数及淋巴细胞计数下降。11/2/202625呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第25页临床资料

诊疗标准

中医证候诊疗标准参考《中医内科学》及《中药新药临床研究指导标准（第二辑)》

（1)风寒型：发烧恶寒，无汗，口不渴，全身酸痛，鼻塞流清涕，咽痒，痰稀或干咳无痰，苔薄白脉浮紧。

（2)风热型：发烧不恶寒，汗出，口渴，头晕痛，鼻塞流黄涕，咽痛，咳嗽咯黄白痰，苔薄黄脉浮数。11/2/202626呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第26页

诊疗标准

体质类型分类标准参考王琦7分法分为:正常型、阳虚型、阴虚型、气虚型、湿热型、痰湿型、瘀血型。临床资料11/2/202627呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第27页临床资料

纳入标准1、符合西医诊疗标准2、首次发病48小时内3、年纪在18-65岁之间4.有一定表述能力，能够较为准确表述病情

排除标准1、不符合纳入标准者2、妊娠、哺乳期妇女，精神病患者3、合并心、肝、肾功效和造血系统严重原发病者

符合上述其中一项者，即予排除。11/2/202628呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第28页方法

观察方法

统计病人普通性资料（包含性别、年纪)、发病时间、发病过程、诊疗经过，观察并统计病人就诊时症状、体征及试验室检验，问询并统计病人发病前症状及可反应体质特点相关临床表现，采取横断面调查群体调查方法，观察临床证候学分布特点及与体质原因之间关系。

11/2/202629呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第29页方法

统计方法

使用MicrosoftExcel建立数据库,依据自拟《流行性感冒临床观察表》,逐一输入患者资料,使用SPSS13.0就相关数据进行统计。11/2/202630呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第30页结果证候学分布特点

----发病前相关原因224例流感样病例中，仅有16例患者发病前一周无显著诱发原因，其余208例患者发病前一周均存在不一样程度与疾病发生可能相关原因。其中，92例患者发病前有明确发烧病人接触史；135例患者发病前一周有明确受寒病史；92例患者发病前有熬夜劳累；65例患者发病前有饮食不节情况；19例患者发病前吸烟饮酒情况较平时严重。117例女性患者发病时，22例正处于经期，占18.80%；17例处于月经期前一周，占14.53%；12例处于月经后一周，占10.26%。11/2/202631呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第31页结果证候学分布特点

----发病前相关原因

11/2/202632呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第32页结果证候学分布特点

----发病前症状表现特点

在224例流感样病例中，有157例在发烧前一周出现不一样程度"炽热上炎”表现，其中鼻咽干燥83例、咽痛72例、口苦口臭40例、显著口渴12例、口疮牙痛30例、皮肤红肿20例、便秘37例，另有鼻塞流涕14例、乏力气短18例、食少无味14例、呕恶嗳气5例、失眠多梦9例、咽痒9例、头痛7例、盗汗2例、五心烦热4例。11/2/202633呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第33页结果证候学分布特点

----发病前症状表现特点

11/2/202634呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第34页224例流感样病例中，就诊前体温最高达40.0℃，Tmax≥39℃患者55例，占总体24.55%。观察人群就诊前体温主要集中在38.1℃-39℃之间，有167例，占总人群74.55%。18-45岁人群中，就诊前最高体温Tmax≥38.1℃有162例，占该人群总数92%；而46-65岁人群中，就诊前最高体温Tmax≥38.1℃有38例，占该人群总数79.59%。经χ2检验，青年人群与中年人群就诊前体温高低存在显著差异（P=0.003<0.01)。结果证候学分布特点

----发病时症状表现特点-体温11/2/202635呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第35页主要症状例数百分比发烧伴显著恶寒11953.13%发烧伴轻度恶寒10145．09%头身疼痛12857.14%咽痛、咽痒、咽干19587.05%舌象舌质边尖红21495.54%淡104.46%舌苔白而厚腻3917.41%薄白6026.79%黄而厚腻5122.77%薄黄5223.21%苔少津亏229.82%脉象浮数13560.27%浮紧6026.79%沉而细135.80%浮而滑167.14%结果:主要症状11/2/202636呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第36页结果证候学分布特点

----症状表现特点-主要症状

11/2/202637呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第37页

恶寒例数最高体温（n/%）

（℃）≥39.1℃38.1-39℃≤38℃显著1191915.978879.951210.0838.62±0.42轻度1011211.887877.231110.8938.60±0.42证候学分布特点

----症状表现特点-恶寒程度与体温11/2/202638呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第38页结果证候学分布特点

----症状表现特点-恶寒程度与体温

经t检验,发病过程中有显著恶寒患者与出现轻度恶寒患者体温虽未存在显著差异,但可见不一样程度恶寒症状多集中出现在38.1-39℃体温区间。11/2/202639呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第39页证候学分布特点

----症状表现特点-兼夹证224例流感样病例中，除主证外，还出现不一样程度兼挟证候。其中，出现纳呆甚或厌食表现有139例，占人群总数62.05%。由下表能够看出发病过程中兼有夹湿型表现患者显著多于其它。11/2/202640呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第40页兼证表现例数百分比（%）夹湿型头重或头胀如裹3415.18肢体困倦7834.82苔白腻3917.41纳呆甚或厌食13962.05夹痰型头晕9441.96呕恶3816.96脉滑167.14证候学分布特点

----症状表现特点-兼夹证11/2/202641呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第41页结果证候学分布特点

----症状表现特点-兼夹证

11/2/202642呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第42页结果

辨证分型：224例流感样病例中，经典风寒表现者61例，占27.23%；经典风热表现者117例，占52.23%；另有寒热错杂表现者46例，占20.53%。11/2/202643呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第43页结果体质原因分析

经χ2检验，调查人群体质组成与健康人群体质类型组成[5]存在显著性差异（P=0.000<0.01)；男女体质组成存在差异（P=0.011<0.05)。11/2/202644呼吸道病毒感染的致病机理和中药专家讲座第44页★中医治疗优势显著，但相关中医证候学研究报道不多。★本研究观察了224例流感样病例，表现发病前多有与疾病发生相关原因存在，如受凉、劳累、与病人接触及饮食等原因。--本身抗病力降低加之病毒侵袭是主要发病原因。★中医学认为，饮食不节，过食肥甘酒食，脾胃被困、痰湿内生，中焦饮食积滞、痰浊化