磷酸西他列汀生产线设备设施和工艺流程

磷酸西他列汀生产线设备设施和工艺流程作者：玖月琼兮磷酸西他列汀生产线工艺流程编号：LZH/JYQX-HP01b-2020作者：玖月琼兮2020年8月目录1.1磷酸西他列汀生产工艺原理与设备设施 31.1.1 生产工艺原理及化学反应方程式 31.1.2 生产工艺流程及产污环节 201.1.3 主要生产设备 231.1.4 物料能源消耗 261.1.5 物料平衡与工艺水平衡 27

（1）生产工艺原理磷酸西他列汀生产包括缩合物合成、R-手性还原物合成、水解物合成、磷酸西他列汀合成。通过缩合、醇解、氨解、水解、Boc保护、脱保护、成盐等化学反应合成中间产品，然后再通过离心、洗涤、离心、干燥等精制过程，生产产品磷酸西他列汀。（2）化学反应方程式=1\*GB3①缩合物合成主反应：缩合物全称：5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙缩醛]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮副反应：=2\*GB3②手性还原物合成A、氨解物主反应：开环物全称：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯氨解物全称：(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯B、手性还原物主反应：R-手性还原物全称：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯副反应：S-手性还原物全称：(S)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯加氢开环物：3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯=3\*GB3③水解物合成主反应：R-酯化物全称：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯R-水解物锂盐全称：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸锂R-水解物全称：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸副反应：（1）S-手性还原物的副反应（2）氨解物的副反应（3）未反应完的R-手性还原物的副反应（4）加氢开环物的副反应=4\*GB3④丙基磷酸酐合成主反应：=5\*GB3⑤磷酸西他列汀合成A、制备Boc-酰胺主反应：R-Boc-酰胺全称：(R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丁烷副反应：B、制备磷酸西他列汀主反应：副反应：磷酸西他列汀合成工艺流程及产污环节见图6.13.2-1。=1\*GB3①缩合物合成投料前确保反应釜清洁，加入2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸亚异丙酯、DMAP和乙腈，开启搅拌，在搅拌状态下拉入二异丙基乙胺，拉料结束后在40℃左右搅拌30min。滴加特戊酰氯，滴完后在50℃左右保温至原料基本反应完全。将反应液转移至调酸反应釜中，降温至0℃左右，开始滴加35%浓盐酸和水配成的溶液，滴加结束后搅拌2小时。搅拌结束后，开始离心，滤饼用水冲淋，再离干，湿品送烘房在50℃左右干燥得缩合物。离心母液回收乙腈套用。（以2,4,5-三氟苯乙酸计，缩合反应的收率为98.7%）缩合物合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-1-1去尾气处理系统；精馏回收溶剂乙腈过程中产生的不凝性尾气G13-1-2；分子筛烘干再生过程中产生的挥发性有机气体G13-1-3；洗涤、离心、真空干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G13-1-4。废水：精馏回收溶剂乙腈过程中产生的废水W13-1-1。=2\*GB3②手性还原物合成A、氨解物向反应釜中泵入甲醇，加入缩合物，加热至回流，保温反应直到中控检测原料基本反应完全。加入甲酸铵，升温至回流，保持回流至原料基本反应完全。反应液在50℃左右水浴下，减压浓缩至干后精馏回收溶剂，加入甲苯和水，搅拌，静置分层，水层用甲苯萃取，合并有机层，用水洗涤，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液待用。（以缩合物计，醇解、氨解反应的收率为99.3%）氨解物合成过程中产生的污染物有：废气：醇解、氨解反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-2-1去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）回收溶剂过程中产生的不凝性尾气G13-2-2；精馏回收溶剂甲醇和丙酮过程中产生的不凝性尾气G13-2-3。废水：甲苯萃取分层废水W13-2-1；水洗分层废水 W13-2-2。固废：干燥过滤产生的废硫酸钠S13-2-2。B、手性还原物向反应釜中加入上步滤液和手性还原催化剂，氮气置换后，升温至80℃，催化加氢至中控检测原料反应完全。降温，温度降至20℃以下后泄压，氮气保护下压滤，滤饼用甲苯洗涤，回收催化剂。合并滤液和洗液，减压浓缩回收溶剂套用，得手性还原物。（以氨解物计，手性还原反应的收率为99.5%）手性还原物合成过程中产生的污染物有：废气：手性还原釜加料、反应结束后泄压放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-2-4去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）回收溶剂甲苯过程中产生的不凝性尾气G13-2-5。固废：甲苯洗涤抽滤产生的废催化剂滤饼S13-2-3。=3\*GB3③水解物合成向反应釜中泵入甲醇，加入R-手性还原物，搅拌20min，拉入二碳酸二叔丁酯，室温下反应至完全。反应结束后，加入氢氧化锂和纯水配制的溶液，室温下反应至中控检测反应完全。再向反应液中滴加硫酸氢钠溶于纯水配制的溶液，调节pH=3左右，搅拌3小时，离心，滤饼用纯水冲洗，再离干，60℃左右烘干得水解物。（以手性还原物计，水解反应的收率为98.7%）水解物合成过程中产生的污染物有：废气：反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-3-1去尾气处理系统；精馏回收溶剂甲醇过程中产生的不凝性尾气G13-3-2；洗涤、离心、真空干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G13-3-3。废水：精馏回收溶剂甲醇过程中产生的废水W13-3-1。=4\*GB3④丙基磷酸酐合成氮气保护下，向反应釜中加入醋酐（99%）和丙基磷酸（95%），加热至回流，保持回流10小时。控制压力在-0.09Mpa左右减压蒸馏收集100℃以下馏分，剩余物在400Pa以下，150℃以下减压蒸馏收集70℃以上的馏分，得丙基磷酸酐，将丙基磷酸酐溶解于乙酸乙酯中，制备成50%T3P乙酸乙酯溶液。（以丙基磷酸计，缩合反应的收率为94.3%）丙基磷酸酐合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-5-1去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）回收溶剂过程中产生的不凝性尾气G13-5-2；精馏回收溶剂醋酐和醋酸过程中产生的不凝性尾气G13-5-3；减压浓缩（蒸馏）回收丙基磷酸酐过程中产生的不凝性尾气G13-5-4。固废：减压蒸馏、精馏回收丙基磷酸酐过程中产生的精馏残渣S13-5-1和S13-5-2。=5\*GB3⑤磷酸西他列汀合成A、制备Boc-酰胺向反应釜中泵入乙酸乙酯，加入水解物、DMAP和二异丙基乙胺，搅拌1小时，加入吡嗪盐酸盐和50%T3P乙酸乙酯溶液，加完后通氮气保护至反应完全。向反应液中加入纯水，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用纯水洗涤，分层，有机层投入下一步。（以水解物计，反应的收率为99.3%）Boc-酰胺合成过程中产生的污染物有：废气：反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-4-1去尾气处理系统。废水：乙酸乙酯萃取分层废水W13-4-1；水洗分层废水 W13-4-2。B、制备磷酸西他列汀向上步反应液中缓慢滴加浓盐酸和纯水配制的溶液，滴完后室温下搅拌至TLC检测显示原料反应完全。反应结束后，静置分层，有机层用纯水萃取，合并有机层回收溶剂，合并水层用饱和碳酸钠水溶液调节pH=9，然后用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干回收乙酸乙酯。剩余物料加入异丙醇溶解，滴加85%磷酸与异丙醇配制的混合液，加入纯水，加热至回流，保持回流4小时，冷却至室温，室温下搅拌5小时，然后离心。滤饼用异丙醇洗涤，再离干，烘干、粉碎、包装得产品磷酸西他列汀。合并离心母液回收异丙醇和乙酸乙酯。（以Boc-酰胺计，脱保护反应的收率为98.7%）磷酸西他列汀合成过程中产生的污染物有：废气：脱保护反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-4-2去尾气处理系统；精馏回收溶剂乙酸乙酯过程中产生的不凝性尾气G13-4-3；调pH反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-4-4去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）回收溶剂乙酸乙酯过程中产生的不凝性尾气G13-4-5；成盐反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-4-6去尾气处理系统；精馏回收溶剂乙酸乙酯和异丙醇过程中产生的不凝性尾气G13-4-7；洗涤、离心、真空干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G13-4-8；粉碎、包装过程中产生的粉尘G13-4-9。废水：乙酸乙酯萃取分层废水W13-4-3；精馏回收溶剂乙酸乙酯和异丙醇过程中产生的废水W13-4-4。固废：精馏回收溶剂乙酸乙酯过程中产生的精馏残渣S13-4-1；干燥过滤产生的废硫酸钠S13-4-2。20吨/年磷酸西他列汀装置主要生产设备见表6.13.3-1。表6.13.3-120吨/年磷酸西他列汀装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1缩合反应釜1000L搪玻璃12氢氧化锂溶液配制釜1000L搪玻璃13丙基磷酸酐溶液配制釜1500L搪玻璃14盐酸配制釜1500L搪玻璃15缩合反应釜2000L搪玻璃16醇解反应釜2000L搪玻璃17蒸馏釜2000L搪玻璃38干燥釜2000L搪玻璃29酰化反应釜2000L搪玻璃110水解反应釜2000L搪玻璃111硫酸氢钠溶液配制釜2000L搪玻璃112萃取釜2000L搪玻璃113中转釜2000L搪玻璃114接收釜2000L搪玻璃115处理釜2000L搪玻璃216加氢釜2000L不锈钢117精馏釜3000L不锈钢518溶剂回收釜3000L不锈钢119结晶釜3000L搪玻璃120萃取釜3000L搪玻璃221缩合反应釜3000L搪玻璃122脱保护反应釜3000L搪玻璃123水洗釜3000L搪玻璃124缩合反应釜3000L搪玻璃125精馏釜3000L搪玻璃126蒸馏釜3000L搪玻璃127处理釜3000L搪玻璃328成盐釜3000L搪玻璃129废水处理釜3000L搪玻璃130处理釜5000L搪玻璃231废水收集釜5000L搪玻璃132高位槽300L聚丙烯233高位槽300L搪玻璃134高位槽500L搪玻璃135高位槽800L不锈钢136接收罐500L不锈钢437接收罐500L搪玻璃238接收罐800L不锈钢939接收罐1000L不锈钢240接收罐1000L搪玻璃141接收罐1500L不锈钢142接收罐2000L不锈钢143接收罐2000L搪玻璃144冷凝器/接收罐200L+5m2不锈钢645汇总尾气冷凝器/接收罐200L+5m2不锈钢546泵前（后）冷凝器/接收罐200L+5m2不锈钢1647水冲泵180型聚丙烯348氮气缓冲罐20L不锈钢149-35℃冷凝器10m2不锈钢350-20℃冷凝器5m2不锈钢1351-20℃冷凝器10m2不锈钢1052-5℃冷凝器10m2搪玻璃153-5℃冷凝器5m2玻璃3540℃冷凝器9m2玻璃3557℃冷凝器3m2玻璃556高效粉碎机30B不锈钢157离心机1200mm不锈钢或衬塑258离心液地槽200L聚丙烯159离心液地槽200L不锈钢160氢气缓冲罐20L不锈钢161双锥真空干燥机1000L不锈钢162双锥真空干燥机1000L搪玻璃263压滤器200L不锈钢364压滤器300L不锈钢365真空泵wlw-70碳钢666真空泵wlw-70/zjp-150碳钢367真空泵wlw-100/zjp-300/zjp-600碳钢268精馏塔Φ400×7000不锈钢569精馏塔Φ400×7000搪玻璃120吨/年磷酸西他列汀装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.13.4-1。表6.13.4-120吨/年磷酸西他列汀装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料2，4，5－三氟苯乙酸≥99%389.087.78外购丙二酸亚异丙酯≥99%301.546.03外购甲醇/3890.8277.82外购氢气/5.840.12外购吡嗪盐酸盐≥99%447.448.95外购磷酸85%233.454.67外购辅料DMAP≥99%21.400.43外购乙腈/42.760.86外购二异丙基乙胺≥99%270.415.41外购特戊酰氯≥99%252.905.06外购浓盐酸35%348.236.96外购甲酸铵≥99%132.292.65外购甲苯/122.042.44外购无水硫酸纳/38.910.78外购催化剂/48.640.97外购二碳酸二叔丁酯≥99%443.558.87外购氢氧化锂≥98%50.581.01外购硫酸氢钠≥98%266.525.33外购乙酸乙酯812.9916.26外购二异丙基乙胺≥99.5%252.905.06外购碳酸钠≥98%110.892.22外购异丙醇/85.851.72外购95%丙基磷酸≥95%1575.7831.52外购醋酐/1325.7026.51外购水工艺水/12828.05256.56园区管网循环水/28m3/h129000m3自建能源电220/380V36305kwh/t726096kwh电网蒸汽1.0MPa910001815热电厂氮气0.8MPa2178Nm3/t4.36万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa16337Nm3/t32.67万Nm3/a自建冷冻-15℃1943万kcal/t38865万kcal自建冷水7℃1660万kcal/t33204万kcal自建（1）物料平衡20吨/年磷酸西他列汀装置物料平衡情况见表6.13.5-1和图6.13.2-1。表6.13.5-120吨/年磷酸西他列汀装置物料平衡（单位：kg/批，38批/年）序号入方出方物料名称数量物料名称产品回收物料废气废水固废199%2，4，5－三氟苯乙酸200产品磷酸西他列汀514.03299%丙二酸亚异丙酯15550%丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液623399%DMAP11乙腈528.024乙腈550甲醇1900.33599%二异丙基乙胺13999.5%丙酮54.58699%特戊酰氯130甲苯1217.277水6594乙酸乙酯2722.29835%浓盐酸179异丙醇1400.879甲醇2000醋酐2818.551099%甲酸铵6899.9%醋酸725.8711甲苯1280G13-1-13.2912无水硫酸纳20G13-1-28.1613催化剂25G13-1-396.314氢气3G13-1-40.361599%二碳酸二叔丁酯228G13-2-152.321698%氢氧化锂26G13-2-215.181798%硫酸氢钠137G13-2-314.6118乙酸乙酯3159.5G13-2-46.941999.5%二异丙基乙胺130G13-2-512.292099%吡嗪盐酸盐230G13-3-159.352198%碳酸钠57G13-3-233.2922异丙醇1445G13-3-30.422385%磷酸120G13-4-14.722495%丙基磷酸810G13-4-258.7125醋酐3500G13-4-324.4326G13-4-427.5727G13-4-511.7328G13-4-67.4229G13-4-724.3330G13-4-80.9131G13-4-90.532G13-5-16.6933G13-5-220.1334G13-5-32035G13-5-43.4636W13-1-11285.5137W13-2-1710.4838W13-2-2176.5339W13-3-12211.3440W13-4-11078.2641W13-4-2534.3442W13-4-31737.5943W13-4-4228.9944S13-2-114.5645S13-2-210.3446S13-2-327.547S13-4-162.1448S13-4-225.249S13-5-148.8450S13-5-226.96小计=SUM(ABOVE)21196.5=SUM(ABOVE)1137.03=SUM(ABOVE)11367.78=SUM(ABOVE)513.11=SUM(ABOVE)796