药品质量管理与质量控制

药品质量管理&质量控制11/3/20261药品质量管理与质量控制第1页药品生产质量管理工程是指为了确保药品质量万无一失,综合利用药学、工程学、管理学及相关科学理论和技术伎俩,对生产中影响药品质量各种原因进行详细规范化控制过程。

11/3/20262药品质量管理与质量控制第2页

药品特殊性

药品专属性对症治疗,患什么病用什么药,较难相互替换药品复杂性要在种类繁多药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果药品两重性防病治病不良反应11/3/20263药品质量管理与质量控制第3页药品特殊性药品质量隐蔽性药品质量优劣只能由专业人员采取专业设备和方法进行判别,普通人不具备判定能力药品检验不足再完善检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品质量药品限时性及时提供过期报废11/3/20264药品质量管理与质量控制第4页药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂体系,是一个大系统工程。最少包含五个子系统,从药品研究(GLP/GCP)开始,经过生产(GMP/GAP)、经营(GSP)、使用(GUP)、最终是药品上市后再评价(ADR)。只有这五个阶段质量都得到可靠确保,整个药品质量才可万无一失。它们组成了药品质量管理完整链环。

11/3/20265药品质量管理与质量控制第5页药品质量管理体系临床前阶段:

化学

药学

毒理学临床阶段:一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床商业化生产经销商药政检验医药/消费者GLP药品非临床研究质量管理规范GCP药品临床试验质量管理规范GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中药材生产质量管理规范GSP药品经营质量管理规范GUP医疗机构制剂配制管理规范GPP优良药房工作规范新药证书生产许可证同意/转正11/3/20266药品质量管理与质量控制第6页质量管理概述11/3/20267药品质量管理与质量控制第7页质量定义与概念一组固有特征满足要求程度(ISO9000:)。特征:可区分特征，能够是固有或赋予，能够是定

性或定量。要求:明示、通常隐含或必须推行需求或期望。11/3/20268药品质量管理与质量控制第8页影响质量四个方面开发设计过程质量,该过程质量是形成产品固有质量先行性和决定性原因。

制造过程质量,该过程质量是指形成产品实体符合设计质量要求程度,其取决于制造过程中每一个步骤、每一个步骤质量。服务过程质量,提升服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥主要步骤。使用过程质量,指产品在使用过程中,其使用价值得以充分发挥程度。

11/3/20269药品质量管理与质量控制第9页质量管理发展历程质量检验阶段事后检验(20世纪初至30年代末)统计质量管理(SQC)阶段过程控制(20世纪40-50年代)最终检验

事前预防全方面质量管理(TQM)阶段过程控制(20世纪60年代至今)最终检验

11/3/202610药品质量管理与质量控制第10页全方面质量管理(TQM)特点1、全员性：各部门应在责任范围内全方面掌握质量管理，变少数人检验为全体职员参加。（1）领导确定方针、制订计划、做出决议；（2）技术与管理人员应立足本职当好参谋；现场工人应立足生产岗位，不为下工序添麻烦，开展QC小组活动。2、全过程：质量环包含各个步骤都要包括到。3、全方面性：（1）用户满意质量，QCDS（Quality,cost,delivery,service）；（2）不但包含产品质量，也包含服务质量和工作质量，其中工作质量更主要，它是产品质量确保，外部质量与内部质量（久米均提出）就是工作质量最好说明。4.科学多样管理方法：（1）5W1H；（2）QC小组，质量月；（3）各种统计方法。11/3/202611药品质量管理与质量控制第11页质量控制与质量确保质量控制（QC)定义：

质量管理一部分，致力于满足质量要求。

－ISO9000:

质量控制目标就是确保产品质量能满足用户、法律

法规等方面所提出质量要求（如适用性、可靠性、安

全性等)。11/3/202612药品质量管理与质量控制第12页质量控制与质量确保质量控制职责（GMP)：制订和修订物料、中间产品和成品内控标准和检验操作规程，制订取样和留样制度制订检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品)、滴定液、培养基、试验动物等管理方法对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验汇报检测洁净区尘粒数和微生物数评价原料、中间产品和成品质量稳定性，为确定药品贮存期/药品使用期提供数据11/3/202613药品质量管理与质量控制第13页质量控制与质量确保质量确保（QA)定义：

质量管理一部分，致力于提升质量要求会得到满足信任。

－ISO9000:

伴随技术发展，许多产品质量性能已不能仅仅经过检验来判定。企业必须经过各种质量活动，对产品设计、生产等各步骤进行管理，使客户建立信心，相信提供产品能到达所要求质量要求。

11/3/202614药品质量管理与质量控制第14页质量控制与质量确保质量确保职责（GMP)：文件管理决定物料和中间产品使用审核批生产统计，决定成品释放适合不合格品处理程序审核、校对药品标签、说明书药品质量投诉处理供给商质量审计组织企业内部质量体系自检11/3/202615药品质量管理与质量控制第15页

当前，质量管理中广泛使用各种方法，统计方法是主要组成部分。惯用质量管理方法有所谓老七种工具，详细包含因果图、排列图、直方图、控制图、散布图、分层图、调查表;还有新七种工具，详细包含：关联图法、KJ法、系统图法、矩阵图法、矩阵数据分析法、PDPC法、矢线图法。

质量管理方法

11/3/202616药品质量管理与质量控制第16页质量管理方法除了以上方法外，还有很多方法，尤其是一些新方法近年来得到了广泛关注，详细包含：质量功效展开(QFD)、田口方法、故障模式和影响分析(FMEA)、头脑风暴法(Brainstorming)、六西格玛法(6σ)、水平对比法(Benchmarking)、业务流程再造(BPR)等。还有对分法；0.681法；t检验；F检验；正交试验等。日本5S(6S)管理："我们没有第二次机会再建立第一印象”11/3/202617药品质量管理与质量控制第17页质量管理方法过程控制图11/3/202618药品质量管理与质量控制第18页质量管理方法过程控制图判断工序异常规则点子落在控制线之外连续有7个点落在中心线一侧有7个点子连续上升或下降即使点子都在控制界限内,但其排列有某种周期性规律11/3/202619药品质量管理与质量控制第19页质量管理方法因果图

在实际生产中，为了处理质量问题，需对影响工作结果各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成鱼刺状图，称为"因果图”，又称"鱼刺图”。

11/3/202620药品质量管理与质量控制第20页冲头防护圈漏油动力中止将剔除品放回产品中未执行SOP企业政策改变空气粉尘清洁PVC受污染供户或工艺变更操作方法变更影响质量原因???机器物料人员环境方法其它11/3/202621药品质量管理与质量控制第21页质量管理方法PDCA循环（戴明环)P(Plan)–计划分析现实状况PD原因分析确定主要问题AC制订改进计划D(Do)-实施

严格按计划执行

11/3/202622药品质量管理与质量控制第22页质量管理方法PDCA循环C(Check)–检验检验执行情况是否到达预期目标A(Action)-处理

总结确认,将改进方法形成新标准程序同意执行遗留问题转入下一个PDCA循环

每循环一次质量管理就提升一步,重复循环,螺旋上升,连续改进,永无止境

11/3/202623药品质量管理与质量控制第23页质量管理方法11/3/202624药品质量管理与质量控制第24页质量管理方法11/3/202625药品质量管理与质量控制第25页质量管理体系(QMS)连续改进

用户

要求

用户满意管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出

增值活动

信息流11/3/202626药品质量管理与质量控制第26页ＴＱＭ工作开展1：标准化工作

标准化工作是质量管理基础工作之一，也是企业生产技术管理质量管理依据。

狭义标准化是指技术标准本身，而广义标准化则包含技术标准;管理标准;工作标准。

企业标准是法定体系中一个主要组成部分，企业标准既是法定标准基础，又是法定标准补充，企业全部产品都要制订高于法定标准内控标准，并定时进行修改。

11/3/202627药品质量管理与质量控制第27页ＴＱＭ工作开展2：计量工作

计量工作是统一国家计量制度和统一量值科学技术工作，它同生产、建设、科研、国防和人民生活各方面都有亲密关系，计量工作是一项主要基础工作，没有计量工作，量值不能统一，产品质量就无法确保，劳动生产率就无法提升，各项经济指标就无法核实，专业化协作生产就无法完成。

国家要求检定方式：入库检定;

入室检定;

周期检定;

返还检定;11/3/202628药品质量管理与质量控制第28页ＴＱＭ工作开展3:质量情报工作

认识起源实践，搞好质量管理工作，掌握质量运动发展规律，必须深入实践，认真调查研究，取得第一性资料，这就要求抓好质量情报工作。

⑴质量情报起源a:生产过程中搜集质量情报b:使用过程中搜集质量情报c:留样观察工作d:搜集国内外同类产品质量情报11/3/202629药品质量管理与质量控制第29页ＴＱＭ工作开展⑵对质量情报要求a:准确性：它是质量情报工作生命，如情报不准，就会给

质量管理带来极大影响;b:及时性：因为影响产品质量各方面原因是不停发展改变，只有及时如实反应出来，便于及时采取办法;c:系统性：质量情报工作必须做到全方面系统，才能使我们切实掌握产品质量运动发展规律，主动进行预防;d:质量情报管理：应做好情报搜集、整理、分类、归纳，并要建立档案，实施科学管理。

11/3/202630药品质量管理与质量控制第30页ＴＱＭ工作开展4：质量责任制

建立健全质量责任制是确保生产、确保产品质量主要伎俩。要对企业每个人都明确地要求他在质量工作上详细任务、责任和权力，方便做到质量工作事事有些人管;人人有专责;办事有标准工作有检验。5：质量教育工作

质量教育工作是质量管理工作又一项基础工作，它普通包含两个方面内容：一是技术培训;另一是理论培训。11/3/202631药品质量管理与质量控制第31页GMP与ISO9000比较相同点

其目标都是确保产品质量,确保产品质量到达一定要求，二者指导思想是完全一致;都是经过对产品质量影响原因实施控制来到达确保产品质量目标;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管原因;都是对生产和质量管理基本要求,而且标准是伴随科学技术和生产发展而不停发展和完善。

11/3/202632药品质量管理与质量控制第32页GMP与ISO9000比较不一样点性质不一样。绝大多数国家和地域GMP含有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。使用范围不一样。ISO9000使用于各行各业，而GMP只适合用于药品生产企业。侧重点不一样。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则含有较强针对性和可操作性（专用性标准)。

11/3/202633药品质量管理与质量控制第33页GMP与TQMＧＭＰ中心内容－－药品质量第一！！！实现这一目标，要求到达：（1)厂房、环境洁净化（2)质量管理严格化（3)制药设备当代化（4)生产操作程序化（5)各种管理标准化（6)人员培训制度化（7)验证工作科学化（8)卫生工作经常化

11/3/202634药品质量管理与质量控制第34页GMP与TQM

GMP是全方面质量管理（TQＭ)在药品生产中详细化。TQＭ是一切用数听说话，贵在一个“全“字，GMP则是要一切有据可查，贵在一个“严”字。所以能够说，TQＭ是GMP指导思想，GMP是TQＭ实施方案。

TQＭ强调用户满意，是一个不停前进，主动进攻型质量管理，而药品是一个特殊产品，它用户不能自己决定怎样才能满意，必须按照既定标准生产，它是一个预防犯错防守型质量管理11/3/202635药品质量管理与质量控制第35页ＱＡ与ＱＣQA（qualityassurance)—其主要工作是文件制订、审查、监督和成品审核签发、原辅料包材取样验收、供给商审计、自检、验证、现场监管、偏差处理、ＱＭＳ监控。文件执行中“警察”，部门间沟通“桥梁”QC（qualitycontral)—利用微生物、物理学和化学判定等方面，对质量进行控制。质量“卫士”11/3/202636药品质量管理与质量控制第36页药品质量控制药品质量控制责任主体:药品生产企业、经营企业是药品质量控制责任主体：

1、生产企业应提供科学、规范、可行生产工艺、质量标准和说明书。

2.各步骤严格执行对应规范。药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。

11/3/202637药品质量管理与质量控制第37页药品质量控制药品质量控制要素：1、怎样确保生产企业提供生产工艺、质量标准和说明书科学性、规范性和可行性－－事前控制。2.怎样确保规范落实－－监督管理－－事后控制。

11/3/202638药品质量管理与质量控制第38页药品质量控制药品质量控制研究内容（以化学药为例)

原料药制备工艺研究

原料药结构确证研究

剂型选择和处方工艺研究

质量控制方法学研究

稳定性研究

包材选择研究

质量标准建立与修订11/3/202639药品质量管理与质量控制第39页药品质量控制原料药制备工艺研究－－－－是药品研发基础

为药品研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格原料药。

为质量研究提供详细信息支持。

提供符合工业化生产制备工艺。11/3/202640药品质量管理与质量控制第40页药品质量控制原料药制备工艺研究

主要内容:(1)确定目标化合物(2)设计合成路线(3)制备目标化合物(4)结构确证(5)工艺优化(6)中试放大研究、工业化生产11/3/202641药品质量管理与质量控制第41页药品质量控制原料药制备工艺研究

关键内容和要求主要有：（1)工艺路线选择（2)起始原料、试剂、有机溶剂要求（3)中间体质量控制研究

（4)工艺优化与放大（5)工艺数据积累和分析（6)杂质分析（7)产品精制（8)工艺综合分析（9)“三废”处理方案11/3/202642药品质量管理与质量控制第42页药品质量控制原料药制备工艺研究

评价要素:

确定目标化合物

工艺选择依据

不一样规模真实与完整制备工艺

中间体质量控制

有机溶剂使用情况

关键原料和试剂起源及标准

可能有机和无机杂质

真实完整系统数据积累11/3/202643药品质量管理与质量控制第43页药品质量控制质量控制方法学研究

目标：

制订质量标准

指导生产工艺完善

研究内容：

与质量标准相关理化性质研究

判别研究

检验研究

含量（效价)测定研究11/3/202644药品质量管理与质量控制第44页药品质量控制质量控制方法学研究

要求：

研究内容全方面性（充分考虑药品化学特征、剂型特征、工艺过程、标准要素等)

方法学研究科学性与可行性

（1)充分表达方法学研究规范化过程，包含方法选择、方法验证、数据积累。

（2)充分表达方法学研究阶段性与系统性统一。11/3/202645药品质量管理与质量控制第45页药品质量控制质量标准建立和修订－－研制质量标准三要素:真伪、纯度、品质。质量标准建立和修订是在质量控制方法学研究基础上，充分考虑药品安全有效性要求，以及生产、流通和使用步骤影响，确定控制药品质量项目和程度，制订出合理、可行，并能反应药品特征质量标准。

伴随药品研发进程深入，方法学研究完善和技术发展要求，须对药品质量标准进行修订。

11/3/202646药品质量管理与质量控制第46页药品质量控制质量标准建立和修订评价要素:

项目设定针对性和全方面性

检测方法科学和可行性

程度确定依据及合理性

质量标准格式和用语

起草说明规范性等11/3/202647药品质量管理与质量控制第47页验证◆药品生产验证内容应包含厂房、设施验证、水系统验证、生产工艺验证、设备验证、清洁方法验证等。◆验证文件内容验证方案、验证汇报、验证统计及验证结果。◆制药设备验证确认内容（1)予确认；（2)安装确认；（3)运行确认；（4)性能确认。在完成以上确认程序后，由厂GMP认证委员会签发准予使用证书。◆再验证指一项工艺、一个系统、一台设备或材料、经过验证合格后，准予使用，在使用一个阶段后进行再次验证。其目标在于证实已验证状态未发生改变。对关健工序，往往需要定时再验证。

11/3/202648药品质量管理与质量控制第48页验证◆厂房设施验证内容

（1)温度；（2)相对湿度；（3)换气次数；（4)过滤器等级；（5)照度；（6)噪声；（7)不一样洁净级别区域压力差；（8)尘埃粒子数；（9)微生物数等。

◆生产工艺验证在水系统、HVAC系统、设备、检验仪器、计量器具验证之后进行。目标是对有可能影响产品质量关键工序进行验证以证实在要求工艺条件下，能如终如生产出合格产品。

（1)验证各关键工序工艺条件可控性；

（2)物料收率与消耗稳定性；

（3)中间产品或成品性能符合必性。

11/3/202649药品质量管理与质量控制第49页自检为了确保企业ＱＭＳ有效性,使药品生产全过程能得到一直如一控制,在GMP实施过程中,每隔一个周期,组织专员对本企业GMP实施情况,作一次全方面自查,或对企业重大质量问题列出来,进行整改,随即进行抽查或随访,并统计其结果。在下一个周期自查时,先检验上一次查出问题是否已经整改,整改中有什么问题,同时将此次查出问题一并列出来作为再次整改内容。每次自查结果和整改方案,均要作详细统计。

11/3/202650药品质量管理与质量控制第50页产品质量稳定性考查对象:经正式同意生产成品

由经授权人员担任此项工作

稳定性试验方案:规格、标准、检验方法、检验周期、考查批次、每批数量、考查频次与时限，成品质量标准，取样方法与数量，考查项目、考查方式等。方案经同意后执行。考查方式:①影响原因试验

②加速试验

③室温留样考查

11/3/202651药品质量管理与质量控制第51页产品质量稳定性考查稳定性考查、统计与汇报①严格按稳定性试验方案进行试验并做好考查统计。

②每年做一次考查小结

③总结：试验结束后，对试验进行分析（数理统计学处理)、评定、作出结论。

④稳定性试验汇报。

⑤全部资料归档保留。

11/3/202652药品质量管理与质量控制第52页产品质量档案凡正式生产产品（包含试产品种在内)都应建立产品质量档案，产品质量档案主要内容：

产品概况与特点

药品申请和审批文件

同意文号及标准依据

物料质量标准

工艺路线和质量标准变革

检验方法改进

质量指标完成情况及与国内外先进水平和实物质量水平对比差距

稳定性考查结果和质量恶性循环分析汇报

重大质量事故、返工退货收回情况

用户意见、用户访问统计

提升质量试验总结、创优、创名牌资料

其它

11/3/202653药品质量管理与质量控制第53页生产过程监控监控主要内容

a生产指令与现场生产一致；b物料外观、标志、放置；c称量复核（抽查)；d批号管理；e质量监控点检验和文件执行情况；f物料平衡；g加工时间控制符合工艺要求；h生产卫生（个人，环境，设备，工房，工艺卫生)；i计量器具校正，查对合格证；j状态标识正确；k水质监控（取样点，时间间隔)；l生产条件（温湿度、静压差，真空度，压缩空气等)；m重新加工；n偏差分析；o清场检验；

11/3/202654药品质量管理与质量控制第54页偏差处理偏差处理范围－－适合用于生产过程中一切偏差。包含：物料平衡超出收率合格范围生产过程时间控制超出工艺要求范围生产过程条件发生偏移、改变生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量

产品质量（含量、外观、工序加工)发生偏移跑料标签实用数、剩数、残损数之和与领用数发生差额

生产中一切异常11/3/202655药品质量管理与质量控制第55页偏差处理偏差处理标准－－确认不影响最终产品质量，符合偏差允许范围之内。偏差处理程序（１)凡发生偏差时，必须由发放人填写偏差通知单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生过程及原因、地点，填表人签字、日期。将偏差通知单交给车间管理人员，并通知车间技术主任及质监员。（２)车间主任及车间管理员会同相关人员进行调查，依据调查结果提出处理提议：确认不影响产品最终质量情况下继续加工／进行重新加工／采取再回收，或采取