透析病人的贫血

透析病人贫血北京大学第三医院肾内科付纲透析病人的贫血1/57在终末期肾病（ESRD)时，患者血红蛋白水平与死亡风险之间有显著相关性。血红蛋白水平增加造成生活质量，锻炼能力，认知功效，性功效，免疫反应，营养，睡眠模式等方面都有显著改进。心脏情况也能够改进：左心室肥厚及扩张减轻，心输出量降低，心绞痛发作降低。透析病人的贫血2/57贫血原因主要是因为EPO相对缺乏。血浆EPO水平通常在正常范围内（6-30mu/ml)，不过并未能增加到在其它严重贫血时所到达水平（＞100mu/ml)。这是因为降低肾组织不能对贫血时缺氧刺激物产生应答。贫血通常发生在GFR＜35ml/min时，且伴随GFR下降而加重。透析病人的贫血3/57其它原因红细胞寿命缩短尿毒症及红细胞生成抑制因子存在（尤其在感染及炎症条件下)铁缺乏铁负荷过重叶酸或维生素B12缺乏甲状腺功效低下甲状旁腺功效亢进性纤维性骨炎活动性失血（血透、胃肠道出血)溶血透析病人的贫血4/57男性:Hb＜120g/l女性:Hb＜110g/l透析病人的贫血5/57症状及体征最常见是乏力和呼吸困难头晕,睡眠障碍,畏寒及头痛等严重贫血时心输出量增加显著,可出现心悸,体力下降以及左心室肥厚。皮肤粘膜苍白透析病人的贫血6/57肾性贫血治疗益处（一)对预后影响

透析患者病死率是普通人群3.5倍，最常见死因是心血管疾病，贫血与高血压是独立危险原因。

美国1993年研究：21899例HD患者Hb<8g/dL患者比Hb10—11g/dL患者死亡高2倍。JASN8：1921-1929，1997

当Hct提升到33-36%时，病死率，住院率与住院天数深入下降。透析病人的贫血7/57肾性贫血治疗益处（二)输血相关并发症降低TransfusionreactionsViralinfectionIronoverloadImmunesensitization透析病人的贫血8/57肾性贫血治疗益处（三)改进生活质量不一样评价方法,如Karnofsky积分、SF-36值与SIP,已经证实rHuEPO治疗ESRD患者生活质量与功效情况改进。患者感到不疲乏,他们运动能力增加,瘙痒、性功效与腿痉挛可改进透析病人的贫血9/57肾性贫血治疗益处（四)左心室肥厚逆转

左心室能够经过肥厚而对贫血进行代偿,这种改变可造成心脏发病率与死亡危险性增加。在开始EPO治疗3个月内,经过超声心动图检验可证实左心室肥厚逆转。另外,运动中缺血性心电图改变也显著好转。透析病人的贫血10/57肾性贫血治疗益处（五)认识功效

rHuEPO治疗后，生理水平（机体诱发电位反应时间)与临床水平（认识功效试验)认识功效均改进。患者感到注意力集中。透析病人的贫血11/57肾性贫血治疗益处（六)止血功效改进

ESRD患者当血球压积≤30%时，通常伴出血时间延长，rHuEPO治疗后，贫血纠正后，这种情况改进，血清纤维蛋白原与Ⅷ因子浓度增加，血小板聚集功效改进。透析病人的贫血12/57肾性贫血治疗益处（七)对免疫功效影响

(1)增加血透患者T淋巴细胞对有丝分裂原反应。(2)一定程度上改进多形核白细胞吞噬功效。(3)能够直接或经过TH介导来刺激B淋巴细胞使抗体产生增加。(4)经过改进肾性贫血而提升NK细胞活性,自然杀伤细胞数目增加。(5)可增强免疫调整,但机制不清。透析病人的贫血13/57贫血处理促红细胞生成制剂：rHuEPO及Darbepoietin（半衰期比rHuEPO大约长三倍)Hb<10g/dl?首先治疗铁缺乏静脉铁剂透析病人的贫血14/57SCr>2mg/dl?Hb<11g/dl？;Hb<12g/dl?RBC参数,铁参数,网织,便潜血正常?EPO治疗铁缺乏?血液学检验铁剂治疗贫血纠正,定时随访贫血未纠正noyesyesno透析病人的贫血15/57红细胞生成素应用（一)开始r-HuEPO治疗皮下注射方式：成人皮下注射剂量应为80～120u/kg/w（通常6000u/w)，分2～3次注射。

静脉注射方式：血液透析病人静注剂量应为120～180u/kg/w（通常9000u/w)，分3次注射透析病人的贫血16/57红细胞生成素应用（二)使用rHuEPO治疗需到达血红蛋白及红细胞压积目标

NKF—DOQI推荐：

透析患者血球压积目标为33%～36%，

血红蛋白目标为11～12g/dl。透析病人的贫血17/57设定EPO治疗目标研究依据透析前Hct33%ESRD病人LVH发生率高，死亡危险系数较Hct>33%增加2.9倍透析病人当贫血部分纠正后，LVH部分缓解(Hgb6.30.811.41.5g/dl)透析病人的贫血18/57设定EPO治疗目标研究依据透析病人Hct/Hgb上升至30-36%及10-12g/dl以上，生活质量改进完全纠正贫血可能增高脑血管发生率透析病人的贫血19/57正常Hb/HCT试验1233患者,都有缺血性心脏病或充血性心衰

618人治疗 HCT 42％

615人对照 HCT 30％

3年

终点 死亡或第一次非致死性心梗透析病人的贫血20/57正常Hb/HCT试验结果29个月提前结束治疗组死亡183人,19人非致死性心梗对照组死亡150人,14人非致死性心梗透析病人的贫血21/57哪些患者需要高HB/HCT

透析前患者已存在LVH年轻人体力活动量大无缺血性心脏病证据透析病人的贫血22/57使用EPO使HB/HCT正常坏处血透通路失败率增加原已存在心脏病者病死率增加铁负荷增加EPO剂量增加51%至3倍医药费用增加透析病人的贫血23/57红细胞生成素应用（三)使用rHuEPO治疗过程中剂量调整

如经治疗4周，血红细胞压积（Hct)上升幅度小于0.02，或血红蛋白（Hb)增加少于10g/L，则需增加EPO剂量50%

假如2周内Hct上升幅度超出0.04，或Hb上升超出15g/L,EPO应减量25%。EPO用至终点范围后，就需开始减量，减量方法同上。4周调整一次剂量，在维持终点范围前提下，直至减到能用最小剂量EPO为止，维持剂量个体化透析病人的贫血24/57红细胞生成素应用（三)怎样从静脉用EPO转变为皮下注射对于Hgb/Hct未达标血透患者,从静脉推注转变为皮下注射时,保持原每七天总量不变,分2-3次使用对于Hgb/Hct达标血透患者,使用原每七天总量三分之二透析病人的贫血25/57红细胞生成素应用（三)怎样从皮下用EPO转变为静脉注射不能耐受皮下注射EPO治疗者静脉注射EPO用量应比皮下注射用量多50%，或给予120-180u/Kg/W，分3次给药透析病人的贫血26/57红细胞生成素应用（四)EPO反应不足原因:最常见原因是铁缺乏。其它原因有:l

感染/炎症l

慢性失血l

继发性甲状旁腺功效亢进致纤维性骨炎l

铝中毒l

叶酸或维生素B12缺乏l

多发性骨髓瘤l

营养不良l

溶血ACEI透析病人的贫血27/57红细胞生成素应用（五)与rHuEPO治疗相关可能副作用EPO可能副作用有:高血压、血栓形成、偶会发生癫痫。严格控制Hct或Hb上升速度和终点水平，可降低甚至防止EPO副作用。l

高血压l

癫痫有癫痫样发作l

高凝l

对KT/V影响

高钾血症透析病人的贫血28/57EPO升高血压可能机制全血粘滞度

总外周血管阻力血管内皮细胞释放内皮素NO产物相对衰竭血管平滑肌细胞胞浆Ca2+

血小板游离Ca2+

直接缩血管作用透析病人的贫血29/57红细胞生成素应用（六)关于抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血1993年BergremH汇报了首例应用rHuEPO治疗过程中出现EPO抗体。1998年以来陆续有应用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血报道,国内也发觉类似病例。表现为严重进行性贫血,伴网织红细胞显著降低或缺如,外周血白细胞和血小板数正常。骨髓幼红细胞系列显著降低,甚至缺如,而粒细胞和巨核细胞系正常。EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落形`成。所以在应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血,应警觉抗EPO抗体造成纯红细胞再生障碍性贫血,可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊疗。透析病人的贫血30/57体内抗体产生机制（促红素)在本文所描述病例中,抗促红素抗体产生最可行解释是由epoetin治疗引发。——NEnglJMed;346:469-475透析病人的贫血31/57BYBBYYYYYYYYYYYYYEPO抗EPO抗体YYYYYYYYYYYYY骨髓红系干细胞促红素抗体产生及红系损伤可能机制产生促红素中和抗体能够使红系干细胞受损,抑制红细胞发生。透析病人的贫血32/57促红素抗体产生原因促红素产品配方产品生产质量控制产品要求储存条件是否被恪守注射路径透析病人的贫血33/57其它影响免疫性原因用药路径s.c.>i.m.>i.v.>local药品是否有免疫原性假如药品有免疫原性,用药路径有些能够增加它免疫原性病人遗传背景MHC?血友病其它未知原因透析病人的贫血34/57铁剂治疗机体铁情况评价绝对铁缺乏与相对铁缺乏补铁治疗透析病人的贫血35/57铁贮备评定功效性铁缺乏和绝对铁缺乏是贫血主要原因对ESRD病人来说，含有"正常”水平铁贮备是不够，患者需要高铁贮备以最大程度利用外源性EPO，从而维持令人满意HCT水平。透析病人的贫血36/57铁缺乏依据低血清铁以及正常或者升高铁结协力低转铁蛋白饱和度（16%-20%)：标志着能够结合并进入Hb可利用铁量。饱和度%=血清铁/TIBC*100，应维持在＞20%。血清铁蛋白＜100ng/ml:急性期蛋白，对于应用EPO患者来说，血清铁蛋白＜150ng/ml时不充分，150-400ng/ml可能不够（除非Hb处于很好维持阶段)；400-1000ng/ml说明铁贮备充分；＞1000ng/ml提醒铁超负荷。EPO治疗患者中，超出50%患者存在铁缺乏。透析病人的贫血37/57两个概念绝对铁缺乏：SF<100ng/ml，TSAT<20%功效性铁缺乏：SF≥100ng/ml，TSAT≥20%，但相对于Hb/Hct目标值，存在相对铁缺乏rHuEPO治疗过程中，铁利用增加，SF≥100ng/ml，但TSAT相对低透析病人的贫血38/57补铁路径

口服补铁剂量

成人：>200mg元素铁，分2-3次服用

儿童：2-3mg/kg/d制剂

硫酸亚铁（含20%元素铁)

葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁)

琥柏酸亚铁（含33%元素铁)透析病人的贫血39/57口服补铁注意事项在空腹或无其它药品时吸收最好胃酸缺乏或应用H2阻断剂降低铁吸收对于口服铁剂不能到达足够铁储存指标,或不能耐受其引发胃肠道副作用,或存在严重铁缺乏患者,应胃肠道外路径补铁透析病人的贫血40/57K/DOQI血液透析病人试用口服补铁治疗是能够，不过极难保持SF>100ng/ml，TSAT>20%和Hb在11-12g/dl，Hct33-36%。多数血透患者需给予静脉补铁常规使用小剂量静脉补铁比口服补铁能更加好预防铁缺乏和促进红细胞生成，尤其是对于血液透析患者透析病人的贫血41/57静脉注射铁剂右旋糖苷铁葡萄糖酸铁蔗糖铁

透析病人的贫血42/57静脉铁剂预计补充量总剂量为体重X(Hb目标值-Hb实际值)X0.24+铁储存量Hb目标值为150g/L，储存铁量为500mg，体重小于35kg者，储存铁量按15mg/kg计算。0.24=0.0034X0.07X1000(Hb中铁含量为0.34%),血容量约占体重7%透析病人的贫血43/57静脉右旋糖苷铁试验剂量：25mg右旋糖苷铁+50ml生理盐水，透析结束时静点（>5分钟)治疗剂量：100mg或150mg右旋糖苷铁+100ml生理盐水静点，200mg或250mg右旋糖苷铁+200ml生理盐水静点，透析结束时（>30分钟)透析病人的贫血44/57剂量调整右旋糖苷铁,每次血液透析时静脉滴注100mg,共10次一疗程结束停药两周后复查HCT,Hgb,TSAT及血清铁蛋白。如TSAT仍<0.20和或血清铁蛋白仍<100ng/ml,再给一个疗程静脉铁剂一旦TSAT≥0.20,血清铁蛋白≥100ng/ml,再静脉补铁50～100mg,每七天1次共10周。透析病人的贫血45/57剂量调整假如病人TSAT<0.50,血清铁蛋白<800ng/ml,则大多数病人能够达标。到达此目标后,停用静脉补铁可长达3个月之久,然后再测TSAT及血清铁蛋白,假如分别≤0.50和≤800ng/ml,能够用1/2～1/3剂量继续静脉补铁。假如HCT,TSAT和血清铁蛋白都已达标,也能够每七天静脉补铁25～100mg维持剂量。补充分够铁剂后,rHuEPO剂量还能够降低。透析病人的贫血46/57非透析肾性贫血患者及腹膜透析患者使用口腹铁剂不能保持足够铁储存，能够在使用25mg试验剂量后行单剂量静脉给药（500-1000mg)，并在需要时重复使用透析病人的贫血47/57蔗糖铁（Ferrlecit)

使用100-200mg耐受性良好200mg稀释于100ml0.9%生理盐水中,透析后2小时,30分钟内滴完每次使用先用剂量10%(20mg铁,11ml稀释液)在15分钟内滴完,无过敏反应,余下剂量30分钟内滴完透析病人的贫血48/57葡萄糖醛酸铁（Venofer)5ml中含有62.5mg元素铁62.5mg稀释于50ml盐水中,5-10分钟内滴入125mg稀释于100ml盐水中,5-10分钟内滴入透析病人的贫血49/57铁情况检测开始EPO治疗和为抵达Hb/Hct目标而增加EPO剂量时未接收静脉铁剂治疗患者应每个月检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度接收静脉铁剂治疗患者最少每三个月检测一次,直到抵达Hb/Hct目标抵达Hb/Hct目标患者,最少每三个月检测一次慢性肾脏病未接收EPO治疗患者,应每3-6个月检测一次透析病人的贫血50/57静脉铁剂治疗时铁参数检测标本采集时间假如一次静脉铁剂剂量100mg,血清铁参数测定应该在停用铁剂2周后假如一次静脉铁剂剂量200-500mg,血清铁参数测定应该在停用铁剂最少7天后假如每七天剂量100-125mg,不需要停用铁剂透析病人的贫血51/57副作用

过敏样反应（气短，喘鸣和低血压)发生率约为0.65%，多在用葡萄糖酸铁静脉滴注数分钟内发生。用肾上腺素，苯海拉明和（或)肾上腺皮质激素可即刻生效。迟发反应相关节痛和肌肉痛，呈剂量依