蛋白尿的诊断及鉴别诊断

蛋白尿诊疗

与判别诊疗蛋白尿的诊断及鉴别诊断第1页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第2页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第3页蛋白尿概念正常尿中只有很微量蛋白质，健康成人尿蛋白排泄量<150mg/24h，尿蛋白成份包含白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、酶类等，常规检验方法普通检验不出来（即阴性)。临床上通常将尿蛋白质定性检验为阳性或定量检验大于150mg／24h时称为蛋白尿。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第4页微量白蛋白尿与大量白蛋白尿正常尿白蛋白<30mg/24h微量白蛋白尿30-300mg/g（尿肌酐)20-200µg/min30-300mg/24h大量白蛋白尿超出上述三种微量白蛋白尿诊疗标准上限蛋白尿的诊断及鉴别诊断第5页DeZeeuw,etal.KidneyInt,;92:s2-6PrimaryCompositeEndpoint010155Hazardratio<0.52.02.954.4³5.25³³³³³³³BaselineAlbuminuria(g/d)BaselineAlbuminuria(g/d)0<0.52.02.954.45.25ESRD102030³Hazardratio尿蛋白不但是肾脏病临床表现,也是肾脏病进展危险原因蛋白尿的诊断及鉴别诊断第6页蛋白尿与终末期肾病危险性14.77.11.40.40.2ESRD(%)尿蛋白+/-++++++日本大阪106177名20-89岁人群追踪观察17年,伴随尿蛋白增加,终末期肾病发生率显著增加。Isekietal.KidneyInt.蛋白尿的诊断及鉴别诊断第7页尿白蛋白/总蛋白比值在判别肾小球和非肾小球病(血尿)中价值OhisaH,etal.AmJKidneyDis.;52:235-241蛋白尿的诊断及鉴别诊断第8页MAU是2型DM死亡率预测指标MattockMBetal.Diabetes1992;41:736RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%47%21%P<0.01P<0.05蛋白尿的诊断及鉴别诊断第9页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第10页蛋白尿分类—病理生理意义功效性蛋白尿:应激性蛋白尿运动性蛋白尿体位性蛋白尿病理性蛋白尿:肾小球性蛋白尿肾小管性蛋白尿溢出性蛋白尿分泌性蛋白尿组织性蛋白尿特殊类型蛋白尿一过性蛋白尿连续性蛋白尿蛋白尿的诊断及鉴别诊断第11页蛋白尿分类—起源功效性蛋白尿

（生理性)肾前性蛋白尿

（溢出性)肾性蛋白尿

（病理性)

肾小球性蛋白尿

选择性蛋白尿

非选择性蛋白尿

肾小管性蛋白尿

混合性蛋白尿肾后性蛋白尿

（组织性)蛋白尿的诊断及鉴别诊断第12页直立性蛋白尿患者晨起排空膀胱留尿送检。然后直立位30min后再留尿送检。直立时后枕及足部靠墙,腰部垫一个小枕头使其腰部挺直。若直立前尿蛋白阴性,直立后阳性则称为直立试验阳性。可能与体位改变后肾小球内血流动力学改变相关,如胡桃夹现象。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第13页非肾性蛋白尿常见原因生理性病因:

心理上和身体上应激、高温、发烧、

严寒、运动、腰椎前凸、体位改变、左肾静脉压迫肾前性病因

游离免疫球蛋白轻链排泄、血管内溶

血、横纹肌溶解、溶菌酶相关单核细

胞性白血病肾后性病因

尿路感染、肿瘤、结核、结石、外伤、

阴道分泌物、人为假性蛋白尿蛋白尿的诊断及鉴别诊断第14页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第15页蛋白尿发生机制（一)肾小球滤过膜结构和功效异常（二)肾小管结构和功效异常（三)蛋白质大量溢出（四)肾和尿路排泌增加（五)组织大量破坏蛋白尿的诊断及鉴别诊断第16页肾小球滤过屏障蛋白尿的诊断及鉴别诊断第17页肾小球滤过膜

普通情况下,肾小球滤过膜只能经过分子量40KD以下物质。肾小球滤过膜分为三层:

有孔内皮细胞

网状结构肾小球基底膜

脏层上皮细胞即足细胞蛋白尿的诊断及鉴别诊断第18页（一)肾小球滤过膜结构和功效异常

1机械屏障受损

1.1内皮细胞结构异常

1.2基底膜结构异常

1.3足细胞裂隙膜结构异常2电荷屏障受损3血流动力学异常4肾小球系膜损伤蛋白尿的诊断及鉴别诊断第19页1.1内皮细胞结构异常

有孔内皮细胞组成肾小球滤过屏障第一道防线。内皮细胞结构蛋白(肌动蛋白、肌球蛋白)在生长因子作用下可影响窗孔状结构孔径,从而改变肾小球滤过膜通透性,引发蛋白尿。SatchellSC,etal.JNephml,,16:16蛋白尿的诊断及鉴别诊断第20页1.2基底膜结构异常肾小球基底膜(GBM)结构异常是引发蛋白尿常见原因

其主要成份包含

Ⅳ型胶原

层粘蛋白

蛋白聚糖

蛋白尿的诊断及鉴别诊断第21页1.2.1Ⅳ型胶原Ⅳ型胶原是GBM主要结构蛋白,有6种不一样基因编码异构链,即a1-a6,其中a1-a5链是维持GBM通透功效主要成份。Alport综合征:COL4A5基因异常，GBM则出现不规则肥厚、多层化和网状结构。临床上发生以进行性血尿、蛋白尿、肾功效不全为特征遗传性肾脏病。潘晓霞,等.肾脏病与透析肾移植杂志,,10:201蛋白尿的诊断及鉴别诊断第22页层粘蛋白(laminin)是仅次于胶原GBM结组成份,由a、β、γ3个亚单位组成。其中含有β2laminin11是维持GBM功效不可缺乏糖蛋白。动物试验证实,敲除β2laminin基因小鼠不能形成GBM所必需结组成份,在出生后7天出现大量蛋白尿。蛋白聚糖也是GBM机械屏障成份,与胶原和层粘蛋白相结合维持细胞外基质动态平衡。1.2.2层粘蛋白与蛋白聚糖

EricksonAC,etal.JHistochemCytochem,,48:1291MinerJH,etal.Development,,133:967蛋白尿的诊断及鉴别诊断第23页1.3足细胞裂隙膜结构异常

1974年,美国医学家用鞣酸固定法发觉足细胞裂隙膜(slitdiaphragm,SD)阶梯状结构。当前人们对肾性蛋白尿认识从GBM扩展到SD分子结构。足细胞足突内皮细胞基底膜SDSD蛋白尿的诊断及鉴别诊断第24页与蛋白尿相关足细胞结构分子与蛋白尿相关足细胞结构分子分为4类MunddP,etal.JAmSocNephrol,,13:300以Nephrin为代表SD膜蛋白以a-actinin-4为代表足细胞骨架蛋白以a3β1integrin为代表基底膜-足细胞连接膜蛋白以Podocalyxin为代表足细胞顶端膜蛋白蛋白尿的诊断及鉴别诊断第25页1.3.1nephrin异常与蛋白尿芬兰型先天性肾病综合征:是由编码nephrinNPHS1基因两种突变所致，包含外显子2上两个碱基缺失突变(Fin-major)和外显子26无义突变(Fin-minor)，引发肾小球滤过膜通透性增高，产生大量蛋白尿。

PatrakkaJ,etal.KidneyInt.,58:972nephrin是1998年确定第一个裂孔膜蛋白分子,含有肾脏特异性,是一个跨膜黏附蛋白。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第26页nephrin表示下降引发蛋白尿原因GeskeP,etal.JAmSocNephml,,14:918

Nephrin分子在裂孔区两个邻近足突间彼此相对延伸,和足细胞内与紧密连接及细胞骨架相关蛋白质如Z0-1,肌动蛋白、辅肌动蛋白等相互作用,维持足细胞正常形态及功效。当nephrin表示下降时,影响了它们之间作用,造成细胞骨架重排和足突消失,滤过屏障被破坏,引发大量蛋白尿。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第27页a-actinin-4与肌动蛋白微丝交联，同时和大量细胞骨架、细胞表面及信号传导分子相互作用，含有调整机械动力作用。它结构变异，可增强其与肌动蛋白结合，引发足细胞骨架改变，影响足突完整性和滤过屏障作用。检测17位糖尿病肾病患者肾活检组织发觉:a-actinin-4mRNA阳性细胞百分数和a-actinin-4蛋白阳性细胞百分数与蛋白尿严重程度成反比。1.3.2a-actinin-4异常与蛋白尿

KaplamJM,etal.NatureGenet,,24:251KimuraM,etal.InternMed,,47:1099蛋白尿的诊断及鉴别诊断第28页1.3.3a3β1-integrin异常与蛋白尿朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,,27:54

a3β1-integrin是足细胞表示主要整合素。它细胞外段与GBM细胞外基质蛋白相互作用,而细胞内段经过肌动蛋白相关蛋白复合物与骨架肌动蛋白相互作用。这些蛋白-蛋白相互作用对维持上皮细胞足突结构及与GBM黏附是很主要。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第29页a3-integrin缺点小鼠研究电镜观察可见：野生型小鼠足细胞含有足突(A);基底膜完整(C)。a3-integrin缺点小鼠足突消失(B)，基底膜呈双层，可见疏松基底膜碎片(D)。KreidbergJA,etal.Development,1996,122:3537蛋白尿的诊断及鉴别诊断第30页

朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,,27:540HaraM,etal.JAmSocNephrol,,16:4081.3.4podocalyxin异常与蛋白尿podocalyxin与其它蛋白在足细胞表面形成阴离子外衣,并经过电荷相斥而维持足突相互分开,控制足细胞裂孔开放,维持肾小球囊腔空间结构和功效。紫癜性肾炎伴蛋白尿患者尿沉渣免疫荧光检验可见许多podocalyxin阳性团粒结构,主要存在于管型中,并可见少许足细胞蛋白尿的诊断及鉴别诊断第31页在pH7.42条件下,白蛋白呈阴电荷状态,所以极难进入尿中。肾小球毛细血管壁负电荷降低时,尿白蛋白排出量显著增加,产生选择性蛋白尿。2电荷屏障异常

肾小球滤过膜负电荷位点Ca:毛细血管腔Bs:肾小囊腔Ep:上皮细胞蛋白尿的诊断及鉴别诊断第32页3血流动力学异常肾小球滤过膜通透性与肾小球囊内压和肾血流量有亲密关系。入球小动脉血浆流量下降和膜两侧静水压代偿性增高,是肾小球损害时普遍血流动力学调整机制。此时单个肾小球滤过分数增高,出球端蛋白浓度升高,使血浆蛋白经肾小球毛细血管壁弥散增加,可增加蛋白漏出。各种应激、猛烈运动、压力、发烧、受寒、立位等原因可影响肾脏血流动力学,造成蛋白尿发生。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第33页血流动力学异常--运动性蛋白尿KrestzschmarM.IntJSportsMed,1991,12:218MarxJI.Science,1987,235:529商品,等.中国运动医学杂志.1993,12:215猛烈运动使血液重新分布，肾血流急骤下降，造成"运动性肾缺血”。运动后肾血供恢复，形成"运动性缺血再灌注”。缺血再灌注形成高氧状态，会引发氧自由基增加。氧自由基作用于内皮细胞，使其通透性增加，还可降解基底膜胶原成份，对肾小球滤过膜有损伤作用。肾缺血造成能量代谢障碍，造成肾小管需要主动耗能重吸收降低，尿蛋白排泄增加。氧自由基引发脂质过氧化作用使线粒体功效受损愈加速了这一过程。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第34页左肾静脉压迫综合征蛋白尿的诊断及鉴别诊断第35页4肾小球系膜损伤系膜细胞含有大量肌动蛋白和肌球蛋白,许多血管活性物质可使其收缩或舒张,而它本身也可分泌血管活性物质。这种收缩及舒张功效可改变肾小球毛细血管滤过面积及压力通透性,从而在局部调整肾小球血流动力学。当系膜细胞损伤时,肾小球滤过膜结构被破坏,通透性增高,使蛋白质漏出。系膜细胞内皮细胞基底膜上皮细胞蛋白尿的诊断及鉴别诊断第36页（二)肾小管结构和功效异常

近曲小管在生理状态下几乎100％重吸收经肾小球漏出血浆蛋白。

影响重吸收原因包含:小管内溶质浓度、肾小管细胞功效状态、血液供给等。

肾小管损害时，经肾小球滤过小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而产生蛋白尿，以小分子蛋白质为主。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第37页

系统性疾病遗传性疾病胱氨酸贮积症遗传性果糖不耐症半乳糖血症草酸盐血症

Wilson′s病

取得性疾病巴尔干肾病结节病

先天异常性疾病Bartter′s综合征

Fanconi综合征肾小管性酸中毒多囊肾

急性肾损伤

急性肾功效衰竭急性肾小管坏死移植肾排斥反应

感染

肾盂肾炎间质性肾炎

药品/毒物

氨基糖甙类环孢菌素止痛药镉、铅、砷、汞、乙二醇肾小管性蛋白尿病因WallerKV,etal.ClinChem,1989,35:755蛋白尿的诊断及鉴别诊断第38页（三)蛋白质大量溢出

溢出性蛋白尿:肾小球和肾小管功效均正常，但因为血浆中含有大量异常蛋白质，致使肾小球滤过液中蛋白质超出了肾小管重吸收能力而产生蛋白尿。多为小分子蛋白尿。

急性溶血性贫血：血红蛋白尿

骨骼肌或心肌损伤：肌红蛋白尿

浆细胞病（多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症)：κ、λ、β2-mG

单核细胞性白血病合并高溶菌酶血症：溶菌酶尿蛋白尿的诊断及鉴别诊断第39页（四)肾和尿路排泌增加

正常情况下，髓袢升支厚壁段及远曲小管起始部分分泌Tamm-Horsfall（T-H)糖蛋白，是管型主要基质。在肾小管-间质性炎症及肿瘤时，T-H蛋白会大量进入尿中，形成蛋白尿。另一个常见分泌性蛋白质是IgA，在一些小管间质性疾病时分泌增加。

分泌性蛋白尿:尿中所含蛋白质是由肾脏组织本身和尿路排泌增加引发。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第40页（五)组织大量破坏

组织性蛋白尿:指肾脏或其它组织结构破坏后，胞质中各种酶和蛋白质成份从尿中丢失引发蛋白尿。正常尿中只含有极少许可溶性组织分解代谢产物，属于小分子量蛋白，在患病时可增多。

肝坏死时尿中可含肝特异性抗原

X线照射可引发尿中糖蛋白增多蛋白尿的诊断及鉴别诊断第41页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第42页蛋白尿诊疗思绪判断是否真有蛋白尿 判别功效性蛋白尿和病理性蛋白尿分析蛋白尿产生原因蛋白尿的诊断及鉴别诊断第43页蛋白尿诊疗程序定性检验—尿常规半定量检验—尿蛋白/肌酐比值定量检验—24小时尿蛋白定量尿蛋白分子量—尿蛋白电泳尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、转铁蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、视黄醇结合蛋白、溶菌酶、T-H蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ轻链、λ轻链等蛋白尿的诊断及鉴别诊断第44页蛋白比率对尿蛋白起源评价单克隆λ链多克隆轻链单克隆κ链<11-5.2>5.2轻链比κ/λ肾性蛋白尿本周氏蛋白尿>0.6<0.6白蛋白+IgG+α1微球蛋白/总蛋白混合性蛋白尿肾小球性蛋白尿>0.1<0.1α1-微球蛋白/白蛋白选择性蛋白尿非选择性蛋白尿<0.03>0.03IgG/白蛋白评价比率项目蛋白尿的诊断及鉴别诊断第45页少许选择性蛋白尿:

总蛋白:30-300mg/24h

或者:25-200mg/g肌酐

尿白蛋白升高临床意义:

早期糖尿病肾病

早期高血压肾病不一样类型蛋白尿特点及临床意义（1)蛋白尿的诊断及鉴别诊断第46页不一样类型蛋白尿特点及临床意义（2)大量选择性蛋白尿:

总蛋白:300-3000mg/24h

尿白蛋白、转铁蛋白升高IgG/白蛋白<0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义:

微小病变

早期和轻度硬化性肾炎

轻度IgA肾病合并微小病变肾病综合征蛋白尿的诊断及鉴别诊断第47页不一样类型蛋白尿特点临床意义（3)中少许非选择性蛋白尿:

总蛋白:300-3000mg/24h

白蛋白、转铁蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义:

急性肾炎

急进性肾炎

狼疮性肾炎活动期

应激、高热、低温、直立性蛋白尿蛋白尿的诊断及鉴别诊断第48页不一样类型蛋白尿特点临床意义（4)大量非选择性蛋白尿:

总蛋白>3000mg/24h，血Alb<25g/L

白蛋白、转铁蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义:

溶血性尿毒症综合征

先天性肾病综合征

肺出血肾炎综合征

进展性肾小球硬化蛋白尿的诊断及鉴别诊断第49页不一样类型蛋白尿特点及临床意义（5)混合性蛋白尿：

总蛋白：3000mg/24h(可多可少)

白蛋白、转铁蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白>0.1临床意义:

糖尿病肾病后期

肾硬化症

狼疮性肾炎活动期

肾淀粉样变

应激、高热、低温、直立性蛋白尿蛋白尿的诊断及鉴别诊断第50页不一样类型蛋白尿特点及临床意义（6)肾小管性蛋白尿:

总蛋白:150-1500mg/24hα1-微球蛋白升高α1-微球蛋白/白蛋白>0.1NAG升高临床意义:

间质性肾炎

肾小管中毒性损伤

止痛剂肾病

肾小管性酸中毒

急性肾衰恢复期蛋白尿的诊断及鉴别诊断第51页不一样类型蛋白尿特点及临床意义（7)本周氏（BenceJones)蛋白尿：

总蛋白：200-20000mg/24h

（白蛋白+IgG+α1-微球蛋白)/总蛋白<0.6

轻链升高，κ/λ<1,或>5.2β2-微球蛋白显著升高临床意义:

多发性骨髓瘤

巨球蛋白血症

慢性淋巴细胞白血病蛋白尿的诊断及鉴别诊断第52页病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS临床特征MCD青少+++激素有效FSGS青少+++-/+激素抵抗MN中老+/+++-/+可自然缓解MPGN青少+/++++++低补体血症endPGN青少-/+++++感染后肾炎creGN中老+/+++++ANCA阳性IgAN青少-/+++++上感、血尿mesPGN青少+/++++非IgAN常见原发性肾小球疾病临床特征（依据尿蛋白量、伴发表现、临床特征推测原发疾病)蛋白尿的诊断及鉴别诊断第53页病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS临床特征LN青少+/+++++SLEHSPN青少-/+++++紫癜DN中老+/+++-糖尿病无血尿RA中老+++-预后不良TBMN青少-/++++预后良好Alport青少-/+++++伴听力下降常见继发性肾小球疾病临床特征蛋白尿的诊断及鉴别诊断第54页蛋白尿合并血尿----肾炎综合征

系膜管内管外膜增殖蛋白尿的诊断及鉴别诊断第55页大量蛋白尿----肾病综合征MCDFSGSMNDN蛋白尿的诊断及鉴别诊断第56页内容提要蛋白尿概念及意义蛋白尿分类蛋白尿产生机制蛋白尿诊疗思绪及判别诊疗尿蛋白检验方法蛋白尿检测及结果分析时应该注意问题蛋白尿的诊断及鉴别诊断第57页尿蛋白检验方法尿蛋白定性检验

干化学试纸法、加热醋酸法、磺柳酸法等。尿蛋白定量检验双缩脲比色法、丽春红S法、考马斯亮蓝法等。微量白蛋白检验放射免疫分析法、免疫浊度法、折射法、竞争酶联免疫吸附法（ELISA)等。特殊蛋白检验琼脂糖凝胶电泳、聚丙酰胺凝胶电泳、免疫电泳、竞争酶联免疫吸附法（ELISA)、尿蛋白质组学、尿多肽组学等。蛋白尿的诊断及鉴别诊断第58页干化学试纸法原理