趋化因子及其受体硬皮病发病机制课件

趋化因子及其受体在硬皮病发病机制中的作用从趋化网络到纤维化恶性循环2026课程导览01趋化因子与受体总论建立趋化网络基础认知02经典促纤维化轴CCL2与CCL24的致病机制03血管调控失衡轴CXCL9/CXCL10/CXCL16的矛盾04免疫细胞趋化与亚群失衡趋化因子驱动的免疫紊乱05靶向治疗与前沿展望从机制走向临床转化01趋化因子与受体总论趋化因子是硬皮病三重病理循环的信号枢纽趋化因子网络的基本格局趋化因子是三重病理循环的信号枢纽定义与分类趋化因子是一类引导白细胞定向迁移的小分子分泌蛋白按保守半胱氨酸残基排列分为CC、CXC、CX3C、XC四个亚家族，各自作用于对应的G蛋白偶联受体在硬皮病中的角色内皮损伤趋化因子充当信号枢纽，将免疫激活与纤维化串联免疫激活趋化因子放大自身免疫反应，招募炎症细胞纤维化趋化因子间接诱导促纤维化细胞因子产生UpToDate将硬皮病发病机制概括为免疫激活、血管损伤与细胞外基质合成过多三者的相互作用——趋化因子网络嵌入一个自我强化的病理闭环。趋化因子的三重病理角色趋化因子是三重病理循环的信号枢纽临床终点：成纤维细胞异常激活后，每日分泌胶原量可达正常值的

5倍，I、III、VI型胶原与纤连蛋白大量堆积。免疫环节免疫放大招募单核细胞与T细胞进入皮肤和肺组织，放大自身免疫反应。血管环节血管重塑参与新生血管调控失衡，加剧微血管损伤与组织缺氧。纤维化环节间质增生间接诱导促纤维化细胞因子产生，推动成纤维细胞过度沉积胶原。02经典促纤维化轴从趋化到纤维化，两条经典轴如何驱动胶原沉积CCL2/CCR2轴的促纤维化通路CCL2不直接促纤维化间接通路：借道IL-4硫酸软骨素以时间依赖方式结合并释放

CCL2释放的

CCL2

以剂量依赖方式诱导

IL-4阳性T细胞分化T细胞分泌的

IL-4

作用于成纤维细胞

IL-4受体，显著增加胶原合成不直接促纤维化，却借免疫之手放大纤维化免疫-成纤维细胞轴CCR2表达的细胞特异性受体表达格局决定通路走向。结论受体缺失SSc患者与正常成纤维细胞上均检测不到

CCR2a、CCR2b，以及

D6

和

US28。信号结论CCL2

无法直接激活成纤维细胞，促纤维化效应必须经由

T细胞中介完成。治疗启示CCL2

兼具促炎与促纤维化双重作用；对

MCP-1

的药物靶向可能成为硬皮病颇具前景的治疗策略。CCL24/CCR3轴与纤维化预测来源与通路CCL24（Eotaxin-2）由免疫细胞和上皮细胞分泌，经

CCR3

驱动免疫细胞迁移并激活促纤维化细胞。临床证据硬皮病患者皮肤和血清中

CCL24及CCR3水平显著高于健康对照，升高程度与纤维化程度相关，并可预测更严重的肺功能恶化。治疗潜力在肝、皮肤和肺的多种炎症纤维化前临床模型中，CCL24阻断抗体展现抗炎与抗纤维化双重活性——既是疾病进展的判断线索，也是新兴干预靶点。趋化因子与TGF-β的协同放大两条促纤维化轴汇入TGF-β主导的纤维化网络。01启动环节→内皮受损→ET-1分泌增加→激活

Th17与巨噬细胞→释放

TGF-β1

与IL-6。02双通路协同→TGF-β1经Smad与非Smad通路驱动纤维化基因转录，是公认的主要促纤维化驱动因子。CCL2诱导IL-4阳性T细胞，与TGF-β形成双通路，共同刺激成纤维细胞。03恶性循环闭环→胶原沉积→赖氨酰氧化酶交联→硬化基质经整合素反哺激活

TGF-β1→趋化因子持续招募免疫细胞浸润→自我维持的纤维化恶性循环。03血管调控失衡轴抗血管与促血管信号并存，微血管损伤的分子根源抗血管新生信号的异常升高临床关联：CXCL16升高在早期疾病、肺动脉高压及

36个月内死亡患者中尤为显著。抗血管新生CXCL9、CXCL10显著升高，但内皮细胞

CXCR3表达下调信号持续存在却无法被下游有效接收，血管新生受抑促血管新生CXCL16升高，内皮细胞

CXCR6过度表达配体—受体配对完整，信号持续驱动新生血管形成血管新生调控的矛盾格局配体高表达，受体反向走。抗血管与促血管趋化因子同时升高，CXCR3下调、CXCR6上调，配体与受体错配。平衡被打破，血管两头受损。缺氧代偿无法代偿组织缺氧微循环稳态难以维持微循环稳定血管结构损伤血管壁增厚、管腔缩窄、内皮损伤层层推进临床表现雷诺现象指端溃疡肺动脉高压核心判断：趋化因子不只是免疫细胞的“指路牌”，更是血管命运的直接调控者04免疫细胞趋化与亚群失衡趋化因子如何重塑免疫格局，放大自身免疫反应Th17/Treg失衡与组织损伤失衡两端2项Th17增多外周血Th17细胞数量增加，释放大量

IL-17，驱动炎症反应与组织损伤Treg缺陷调节性T细胞数量与功能异常，负向调控失效，无法抑制自身免疫反应共同后果免疫耐受的崩塌，是硬皮病免疫失调的关键因素之一Th17过度活化与Treg缺陷叠加，构成免疫耐受的崩塌，是硬皮病免疫失调的关键因素之一。趋化因子作为招募这些亚群的“指路信号”，其异常表达直接参与塑造这一失衡格局。Th1/Th2偏移与B细胞异常“趋化因子介导的细胞招募并非随机，而是将特定亚群选择性导入病变组织，重塑免疫格局。”—机制主线Th1升高数量显著增加外周血Th1细胞数量显著增加，与病情严重度及内脏受累程度密切相关大量产生IFN-γ大量产生干扰素γ，刺激自身免疫反应Th2下降Th2细胞数量明显下降，导致B淋巴细胞功能异常。IgG和IgE水平异常升高。B细胞异常IgG/IgE升高选择性招募重塑免疫格局重塑免疫格局、放大自身免疫损伤炎性驱动力为器官纤维化提供持续的炎性驱动力趋化因子介导的细胞招募并非随机，而是将特定亚群选择性导入病变组织，重塑免疫格局、放大自身免疫损伤，为器官纤维化提供持续的炎性驱动力。单细胞揭示器官特异性亚群趋化因子驱动上述细胞迁移，把整体免疫紊乱细化到器官特异性表现。趋化因子驱动上述细胞迁移，把整体免疫紊乱细化到器官特异性表现。证据基础单细胞测序21例未经免疫抑制治疗的硬皮病患者外周血单个核细胞单细胞分析。器官特异性亚群2型SRC方向EGR1阳性CD14阳性单核细胞亚群激活NF-κB信号，分化为组织损伤性巨噬细胞，聚集于损伤部位ILD方向外周血与肺组织中识别出具有II型干扰素特征的

CD8阳性T细胞亚群，参与ILD进展05靶向治疗与前沿展望从趋化网络到精准干预，硬皮病治疗的下一站从通路阻断到临床靶点经典轴在研CCL2/CCR2CCL2中和抗体Carlumab

与

CCR2小分子拮抗剂CCX140

进入临床研究CCL24CCL24阻断抗体已在多个纤维化动物模型显示抗炎与抗纤维化活性已落地靶点IL-6托珠单抗获

FDA批准用于SSc-ILDCD20利妥昔单抗在DESIRES试验中使

mRSS降低6.3分酪氨酸激酶