糖尿病患者抗血小板药物的一级预防专家讲座

糖尿病患者抗血小板

药品一级预防苏州大学从属第一医院心内科周亚峰糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第1页目录糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者AS病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第2页IDF:糖尿病人数增加之快超乎想象3（年)全球糖尿病患者数量（亿)/latest-diabetes-figures-paint-grim-global-picture糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第3页中国糖尿病患病人数已到达惊人9240万!4患病人数（万)NEnglJMed;362:1090-101.n=46,239,≥20岁,14个省市自治区OGTT筛查,空腹及餐后2h血糖检测9240万糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第4页糖尿病患者心血管发病率显著升高5心血管事件(/100患者-年)随访7年心血管发病率(%)n=69非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病且伴有心梗病史n=169n=8900.57.83.23.545.020.2DMDM&MI01020304050NEnglJMed.1998;339:229-34.EAST-WEST研究糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第5页糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增加6无心肌梗死非2型糖尿病患者（n=1304)无心肌梗死2型糖尿病患者（n=890)EAST-WEST研究NEnglJMed.1998;339:229-34.本研究共2432人,其中2型糖尿病患者1059人,非2型糖尿病患者1373人,随访7年。致死性或非致死性MI心血管源性死亡发生事件/100人年P<0.001P<0.001糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第6页目录糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者AS病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第7页Circulation,;116(7):e148-304ACS发病机制:不稳定斑块破裂罪犯斑块糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第8页冠心病介入治疗前冠状动脉病变

"严重程度，风险评定”理念斑块-稳定斑块病人-风险管理血管床-开通血管床ACS-入院评定病理基础治疗理念（ACS/PCI术后)糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第9页健康人冠状动脉造影图糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第10页糖尿病患者冠状动脉造影图糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第11页正常人和糖尿病患者冠脉造影图（1)

12正常人糖尿病糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第12页正常人和糖尿病患者冠脉造影图（2)正常人糖尿病糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第13页无糖尿病冠心病病人冠脉糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第14页无糖尿病冠心病患者冠脉造影图糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第15页糖尿病合并冠心病特点（1)发病早,百分比高。1型糖尿病多在30岁左右并发冠心病,2型糖尿病多在50岁左右并发冠心病。糖尿病并发冠心病者约为55%,为非糖尿病患者冠心病发病率2～4倍。女性保护作用消失。在非糖尿病患者绝经期前,冠心病患病率显著低于同龄男性。HoffJA,etal.JAmCollCardiol.;41(6):1008-12.

糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第16页糖尿病合并冠心病特点（2)症状不经典,无症状性心肌缺血发生率为22%vs11%;无痛性心肌梗死发生率约为40%～50vs20%。冠状动脉病变严重而弥漫,往往是多支病变,发病以急性冠状动脉综合征为多见,且预后较差。糖尿病合并冠心病时往往还伴发各种其它疾病,如高血压、脑卒中、血脂紊乱、肥胖、痛风等。HoffJA,etal.JAmCollCardiol.;41(6):1008-12.

糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第17页糖尿病合并冠心病冠脉病变特征弥漫病变较多，合并有双支病变或多支病变百分比比较高;如是单支病变，往往病变长度比较长，而且一支血管上往往有几处病变。病变特点很显著，往往不看病史也能推断出病人有没有糖尿病。

ZeinaAR,etal.CoronArteryDis.;19(1):37-41.

糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第18页介入效果差1.冠脉介入过程中易出现并发症，比如产生微血栓，而且因为微血栓轻易脱落，会造成远端微血管阻塞;2.手术比较复杂，冠状动脉轻易出现撕裂;穿刺部位并发症也比较多，轻易出血;即使打通，也轻易出现血流不佳情况。

3.复发率比较高。推荐植入DES，再狭窄发生率比普通病人高。KhaleeliE,etal.AmHeartJ.;141(4):637-44.

糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第19页目录糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者AS病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第20页强化降糖未能降低大血管事件及全因死亡21主要终点RRRP值任何糖尿病相关终点12%0.029微血管病变25%0.0099心肌梗死包含非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死16%0.052全因死亡率6%0.44Lancet,1998;352:837-53微血管事件获益大血管事件并无获益UKPDS33研究10年随访结果主要终点RRRP值任何糖尿病相关终点12%0.029微血管病变25%0.009心肌梗死包含非致命性心肌梗死、

致命性心肌梗死和猝死16%0.052全因死亡率6%0.44糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第21页强化治疗组未能显著降低大血管事件发生率22NEnglJMed;358:2545-59.ACCORD研究为随机、多中心、双重2×2析因设计，受试者为10251例2型糖尿病患者，强化血糖控制策略为，将HbA1c降至6.0%以下。主要终点为主要心血管病事件，包含非致死性心肌梗死、脑卒中和心血管病死亡。01234562520151050常规治疗组（N=5123)强化治疗组（N=5128)患者事件发生率（%)P=0.16随访年限糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第22页强化血糖控制未能降低大血管事件发生率23NewEngJMed;358(24):2560-72入选全球20个国家11140名患者,中位随访5年。随机分为强化降糖组、标准降糖组。主要终点事件为主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性脑卒中或心血管相关死亡)复合终点,以及主要微血管事件独立及联合评定。20151050累积主要大血管事件发生率（%)标准降糖组（n=5569)强化降糖组（n=5571)随访（月)P=0.320612182430364248546066糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第23页n=11准降糖从ADVANCE到ACCORD

强化血糖控制并未带来获益24随访时间（月)严重大血管事件累积发生率%全因死亡率%n=10,251治疗时间:年NewEngJMed;358(24):2560-72NEnglJMed;358:2545-59123456051015常规：HbA1c=7.0%强化：HbA1c=6.4%P=0.04ACCORD研究0662448123660强化降糖P=0.32ADVANCE研究0以HbA1c达标为中心治疗模式大血管事件并没有带来显著获益！糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第24页治疗糖尿病路在何方?25糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第25页糖尿病并发心血管疾病机制(1)血栓

PAI-1

纤溶酶原

CRP

FFA脂代谢紊乱VLDL(

甘油三酯)

HDL肥胖TNF-

LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功效蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗

FFA糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第26页糖尿病并发心血管疾病机制(2)SchnellO,etal.Klinikarzt,,2:29.AGE

受体GLUT蛋白基因型发生改变过分增殖基因表示发生改变转录因子PKC多元醇通路高渗MAPK血糖

血糖

心血管并发症AGEs形成氧化应激糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第27页糖尿病并发心血管疾病机制(3)糖尿病血小板TXA2合成内皮损伤部位

PGI2合成血管对肾上腺素敏感性血小板聚集糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第28页阿司匹林作用于动脉粥样硬化病变全程临床无症状稳定性心绞痛间歇性跛行抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞生长、稳定斑块、抗血小板聚集阿司匹林其它抗血小板药品正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬

化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成各种

CVD事件糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第29页阿司匹林抗栓外心血管保护作用抗炎抗氧化保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞生长稳定斑块调整细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间平衡抗炎稳定斑块抑制平滑肌细胞生长抗氧化保护血管内皮细胞糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第30页阿司匹林抗炎作用机制示意图血小板花生四烯酸血栓素抗血栓血管花生四烯酸阿司匹林乙酰化物白细胞内皮细胞DiscoveryMedicine,4(24):470-475,阿司匹林触发15-epi-LipoxinA4(ALT)抗炎COX-2选择

性抑制剂抗炎阿司匹林触发15-epi-LipoxinA4(ALT)白细胞内皮细胞阿司匹林乙酰化物花生四烯酸阿司匹林

抑制抗栓血栓素花生四烯酸血管血小板糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第31页阿司匹林抗氧化作用CirculationResearch1998;82:1021-1022细胞内铁离子Ferritin表示上调阿司匹林(+)(-)(+)细胞损伤AS发生铁离子触发氧化应激糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第32页阿司匹林

保护内皮和抑制平滑肌细胞增生保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞增生Atherosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology;23:1345-1351MolecularCancerResearch;8:1188-1197E选择素阿司匹林×阿司匹林经过抑制E选择素表示而降低内皮细胞与中性粒细胞粘附,

而保护内皮细胞另,阿司匹林经过抑制血管担心素Ⅱ对环氧合酶2诱导,抑制平滑肌细胞增生滚动粘附穿越内皮细胞糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第33页阿司匹林稳定斑块、调整细胞

增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间平衡ThrombHaemost;99:480-486动脉粥样硬化一旦形成炎症反应细胞行为异常斑块生长机械性阻塞不稳定斑块急性冠脉综合症阿司匹林抑制糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第34页UKPDS:单纯降糖获益有限UKPDS研究证实:单纯血糖控制并不能完全消除糖尿病病人发生冠心病危险。为预防和降低冠心病等大血管并发症，还需要从血脂、血压、体重和吸烟等多个危险原因方面全方面控制，综合管理。BMJ,1998,316:823–828.糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第35页Steno–2研究13年随访

综合原因强化治疗显著降低糖尿病患者死亡NEnglJMed,,358:580-591.（P=0.02)Hazardratio=0.54综合原因强化治疗组（24例)常规治疗组（40例)P=0.0250%30%患者死亡率综合原因强化治疗组糖尿病患者死亡绝对风险降低20%绝对风险降低20%（%)糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第36页阿司匹林抗栓治疗

提升糖尿病患者生存率

AmJMed,1998,105:494-499.阿司匹林治疗组生存率时间（年)对照组0123456非糖尿病患者(8568)2型糖尿病患者(2368)HR=0.7(95%CI=0.6-1.0)HR=0.8(95%CI=0.7-0.9)(%)糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第37页小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件心脑血管事件死亡率P=0.00370.08%0.8%J–PAD研究:2539例30~85岁无心血管疾病史2型糖尿病患者，随机分配至每日接收81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。（n=1262)（n=1277)JAMA,,300:2134-2141.（%)糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第38页阿司匹林可降低糖尿病患者

心脑血管事件PHS研究糖尿病亚组分析首次心梗发生率下降高达61%ETDRS研究心肌梗死危险下降达28%，且对伴视网膜病变者安全性良好HOT研究糖尿病亚组分析首次心肌梗死风险下降36%，主要心血管事件风险下降15%WHS研究糖尿病亚组分析脑梗死风险下降高达58%糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第39页ETDRS研究——阿司匹林显著降低糖尿病患者心血管事件死亡致命性和非致命性心肌梗死（例)N=587N=5652型糖尿病患者共1152人,阿司匹林325mgbidvs抚慰剂325mgbid,随访5年RR=0.83P<0.01ETDRSStudy,JAMA.1992;268:1292-1300.2糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第40页糖尿病亚组RR95%CIP阿司匹林组n抚慰剂组n脑卒中0.460.25-0.850.011531缺血性脑卒中0.420.22-0.820.011329女性健康研究,糖尿病亚组共1027人ASA100mg/隔日vs.Placebo,随访10年。Women’sHealthStudy,NEnglJMed,352:1295WHS研究——阿司匹林显著降低糖尿病患者缺血性脑卒中死亡3糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第41页FDS研究再次必定阿司匹林在糖尿病心血管预防中主要地位DiabetesCare

February;33:317-3214P=0.041P=0.044常规服用阿司匹林组降低死亡率（%)选取651例既往无心脑血管疾病2型糖尿病患者,探讨阿司匹林使用在糖尿病一级预防中与心血管源性死亡和全因死亡关系糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第42页阿司匹林

糖尿病CVD一级预防守护者血栓事件糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第43页ADA糖尿病指南推荐

10年心血管风险>10%糖尿病患者使用阿司匹林ADA糖尿病指南推荐：10年心血管风险>10%糖尿病患者应该使用阿司匹林（75~162mg/d)一级预防心血管事件DIABETESCARE,VOLUME33,SUPPLEMENT1,JANUARY糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第44页70%中国糖尿病患者处于心血管风险高危阿司匹林应用调研发觉：糖尿病患者10年CVD风险>10%无心血管人群近70%ChinaJDiabetesMellitus,February,Vol.3,No.1版中国2型糖尿病指南推荐CVD风险>10%高风险人群常规服用阿司匹林1.高危心血管风险2型糖尿病患者2.男性>50岁或女性>60岁+≥1项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第45页中国2型糖尿病抗血小板治疗推荐高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高危心血管风险2型糖尿病患者心血管风险>10%血管风险增加成人糖尿病患者包含大部分男性>50岁或女性>60岁合并最少以下一项危险原因者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿版中国2型糖尿病防治指南糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第46页阿司匹林使用率很低阿司匹林二级预防使用率总人群－－26.61%糖尿病亚组－－51.16%阿司匹林一级预防使用率总人群－－14.09%糖尿病亚组－－32.47%使用阿司匹林75－149mg/d百分比－－43.97%每日服用阿司匹林百分比－－87.67%中国四省市阿司匹林预防心血管疾病用药现实状况调查

中华糖尿病杂志年2月糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第47页阿司匹林用于糖尿病患者安全性毋庸置疑玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48抚慰剂阿司匹林ETDRS研究:3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者阿司匹林325mgbidvs抚慰剂，随访5年以上ArchivesofOphthalmology,1995.113:52-55.阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血15糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第48页ADA糖尿病指南

-----阿司匹林不增加眼底出血ADA糖尿病指南推荐：阿司匹林不会增加视网膜出血危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗禁忌症（A)DIABETESCARE,VOLUME33,SUPPLEMENT1,JANUARY16糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第49页阿司匹林出血风险低于其它抗血小板药品Lancet.;374:1967-1974.对心梗患者分别给与不一样抗血小板药品。研究证实:阿司匹林出血风险低于其它药品阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%/人年)5101502.64.64.312.3阿司匹林出血风险与其它药品对比17糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第50页22项研究荟萃分析——阿司匹林造成全部出血风险均低TheAmericanJournalofMedicine()119,624-638相对危险比（与抚慰剂相比)阿司匹林造成大出血阿司匹林造成消化道出血阿司匹林造成颅内出血1.712.071.65与抚慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者:1.3例1.2例0.3例18糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第51页目录糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者AS病变程度较重阿司匹林可降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第52页拜阿司匹灵®:准确肠溶阿司匹林拜阿司匹灵包衣其它阿司匹林包衣水为介质抗酸能力强肠内释放有机介质抗酸能力弱胃内部分溶解糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第53页拜阿司匹灵®:

胃内不溶解，不损伤胃粘膜酸性环境中溶出率为0拜阿司匹灵仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品阿司匹林3体外酸性环境中溶出率%中国临床药学杂志年第10卷第5期6.421.531.7801234567糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第54页拜阿司匹灵®肠溶标准远高于国家标准中华人民共和国年版药典指出：肠溶片在特定酸性环境中溶出度只要小于标示量10%即可（即肠溶片也能够在胃内有少许溶解)。而拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准：在胃内完全不溶解，在肠内准确、迟缓释放，即所谓准确肠溶，从而保护胃黏膜，最大程度提升患者依从性。

中华人民共和国年版药典糖尿病患者抗血小板药物的一级预防第55页阿司匹林长久使用最正确剂量:100mg/dBMJ.;324:71-86ATC荟萃分析显示－100mg（75－150mg)为ASA长久使用最正确剂量500-1500mg/天<75mg/天75-150mg/天160-325mg/天13％32％26％19％严重血管事件降低（％)010％20％30％40％50％糖尿病患者抗血小板药物的