肿瘤分子靶向治疗的思考专家讲座

BATTLEPROGRAMBiomarker-basedApproachofTargetedTherapyforLungCancerElimination.WaunKiHongetalBiomarkerAnalysisinCoreBiopsy￫SelectAdequateTargetTherapy肿瘤分子靶向治疗的思考第1页未来方向加强癌症基因分型及药品基因学研究,寻找各种靶向治疗药品适用或预测指标。Treatingtumorsaccordingtotheirmoleculardefectsandtheirupgradedordowngradedsignaltransductionpathways.肿瘤分子靶向治疗的思考第2页ClinicalPredictorsofGefitiniborErlotinibEfficacyinNSCLCNeversmokerFemalegenderAdenocarcinomaBronchoalveolaradenocarcinomaAsianorigin肿瘤分子靶向治疗的思考第3页肿瘤分子靶向治疗思索中山大学肿瘤防治所管忠震肿瘤分子靶向治疗的思考第4页分子靶向治疗研究兴起上世纪70-80年代,癌症生物学研究快速发展,从分子水平了解肿瘤发生、发展机制。Scientificresearchhasincreasinglyidentifiedkeygeneticeventscriticaltospeceficcancerdevelopment.肿瘤分子靶向治疗的思考第5页TargetingTherapyAnewgenerationofsmallmoleculesorMABsthatrationalydesigndetoinhibitspecificsignaltransductionortranscriptionpathwaysthatarecriticalforcancercellgrowthandsurvival.肿瘤分子靶向治疗的思考第6页EGFRBlockadeasCancertherapyTheEGFRautocrinepathwaysplaysanimportantroleinthedevelopmentandprogressionofhumanepithelialcancer.EGFRactivationtriggersacascadeofsignalsleadingtocellproliferation,productionofantiogenicfactorsandpromotionofinvasionandmetastasis.HighexpressionofEGFRiscommoninawidevarietyofhumancancersandisgenerallyassociatedwithadvanceddiseaseandpoorprognosis,andwithresistancetohormonetherapy,chemotherapy,orradiotherapy.肿瘤分子靶向治疗的思考第7页EGFRBlockadeasCancerTherapy:

J.mendelsohn’sHypothesis(Early1980s)TheblockadeofEGFRactivationmayinhibitcancrcellproliferation.CancercellsmaybeselectivelysensitivetoEGFRinhibitionascomparedtonormalcells.Selectiveanti-EGFRagentsmaybedeveloped.肿瘤分子靶向治疗的思考第8页靶向治疗研究已取得显著结果GleevecNorvatisCML,GISTGefitinibAstraZenicaNSCLCErlotinibGenetech,RocheNSCLCErbituxImClone,MerchCRC,H/NHerceptinGenetech,RocheBreastBevacezumabRocheCRC,lungSorafenibBayerRCCSunitinibPfeizerRCC,GIST肿瘤分子靶向治疗的思考第9页许多新分子靶向药品仍在开发研究中ZD6474(Vandetanib)AZlungGW786034(Pazopanib)GSKRCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐药CMLPF3512676Pfeizerlung肿瘤分子靶向治疗的思考第10页靶向治疗药品取得成功若干化疗无效（失败)病例取得显著疗效Iressa,TarcevaNSCLCPtbasedchemoFailureSorafenib,SunibinibRCC,RefractoryGISTGleevecCML,GISTHerceptinHer2(+)BreastCaErbituxChemo-resistantCRCErlotinibPancreasCa肿瘤分子靶向治疗的思考第11页靶向治疗药品取得成功并用化疗（放疗)，提升疗效ErbituxIrinotecan,FOLFOX,5FU/LV(CRC)AvastinIFL(CRC),Carbo/Taxol(NSCLC)HerceptinTaxanes,NVB,Xeloda(Breast)RituxinabCHOP/R-CHOP(NHL)肿瘤分子靶向治疗的思考第12页靶向治疗药品取得成功选择性作用于肿瘤细胞？

相对较低毒性，尤其是血液毒性不易到达MTD，治疗剂量不需靠近MTD“即使无效，也不至于造成显著伤害”？Iressa治疗指数提升（ThomasGRoberts,MGH)肿瘤分子靶向治疗的思考第13页靶向治疗药品存在问题（1)整体效率不高IRESSAIDEAL1RR18.4%(n=209)IDEAL2RR11.8%(n=216)TARCEVAphaseⅡRR15.8%(n=57)TARCEVABR21RR9%(n=488)IRESSAISELRR6.5%(非亚)(n=1305)RR12.0%(亚)(n=342)全组：无SurvivalBenefit只有10%左右病人取得客观反应肿瘤分子靶向治疗的思考第14页靶向治疗药品存在问题(2)使用期不长需连续不停用药,停药复发进展GleevecforCML通常使用期较长,停药复发forGIST,普通10-14个月后失效肿瘤细胞基因突变信号传导旁路不再受抑制全部靶向药品缓解时间有限

肿瘤分子靶向治疗的思考第15页靶向治疗药品存在问题（3)价格昂贵临床前及临床开发研究成本高昂IRESSATARCEVAHERCEPTINERBITUXAVASTIN

每个月2-10万肿瘤分子靶向治疗的思考第16页靶向治疗药品存在问题（4)毒性.靶向药品不可能完全选择性作用于肿瘤细胞.生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道含有正常功效皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状，肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等.需要时间积累资料，确定其安全性肿瘤分子靶向治疗的思考第17页处理靶向治疗药品抗药性可能方法各种靶向治疗药品共用Bundling，方便阻断各种信号传递通道问题:（1)COST（2)Toxicity肿瘤分子靶向治疗的思考第18页问题症结Oncologist习惯性思维:Disease(Anatomy)Orientede.gBreastCa:Anthracyclines,TaxesLungCa:PtbaseddoubletsLymphomas:CHOPlikesregimesColorectal:5Fubased,Campto,Oxaliplatinetc肿瘤分子靶向治疗的思考第19页DisOrientedTherapy缺点每一个肿瘤常为MolecularlyHeterogeneous不可能选取一个靶向药品治疗某一肿瘤全部BreastCa,EstrogenReceptor(+),可用内分泌治疗Her2OverexpressionAmpilcation者可能Herceptin治疗大部分肿瘤分子学分型仍不健全或空白分子靶向治疗超前于分子分型诊疗肿瘤分子靶向治疗的思考第20页Inthefuture,tumorwillbethoughtofandgroupedtogetherbasedontheircommongeneticdefectsratherthananatomictumorsite.肿瘤分子靶向治疗的思考第21页EGFRGeneMutationsinNSCLCSomaticEGFRgenemutationsarepresentinasmall(10%)butdefinedsubsetofNSCLCpatients.EGFRgenemutationsareapproximatelythree-foldmorefrequentintheAsianpopulation.EGFRgenemutationsaregenerallyclusteredinthetyrosinekinasedomain(withinexons18-24).EGFRgenemutationsareassociatedwithincreasedsensitivitytosmallmoleculeEGFR-TKinhibitors,suchasgefitinibanderlotinib.However,EGFRgenemutationsarenotfunctionallyandclinicallyequaltocachother.EGFRgenemutationswhichconferresistancetoEGFR-TK