KRAS突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识总结2026

KRAS突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识总结2026的病理类型。近年来，针对NSCLC的靶向治疗研究取得了显著进展，极大地延长了患者的生存期。在众多NSCLC的肿瘤驱动基因中，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog,KRAS)属于关键驱动基因之一，被认为是继表皮生长因子受体(epidermalgrowth (anaplasticlymphomakinase,ALK)和ROS原癌基因1受体酪氨成药”,但针对其特定突变亚型(尤其是KRASG12C)的靶向药物研发近治疗也日益备受关注[1]。常见的KRAS突变主要为点突变，其中KRAS突变的检测手段及治疗药物处于迅速KRAS突变NSCLC的临床诊疗路径，推动其分子检测标准化与创新治疗肿瘤学分会、陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委诊疗专家共识(2026版)》,旨在为KRAS突变NSCLC患者诊疗的规范化与个体化提供指导，从而最大化患者的临床获益并提升长期生存质量。1.1共识专家构成本共识由来自我国14个省、自治区及直辖市(包括北东省、湖南省、河南省、山东省、新疆维吾尔自治区、江苏省)的53名专家联合发起。专家组涵盖肿瘤内科、肿瘤重症医学科、病理科、基础医学、预防医学、肿瘤流行病学等多个领域。1.2临床问题拟定在前期系统文献回顾及基于多中心临床研究的基础上，执笔小组拟定初步的临床问题清单。随后通过见反馈，筛选并最终确定6个核心临床问题，包括KRAS突变的流行病学特征、KRAS突变的检测、KRAS突变NSCLC患者的治疗策略、KRASG12C抑制剂药物相关不良反应的管理、KRAS抑制剂治疗的随访Library、Embase、ClinicalT、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库等数据库。检索时限为建库至2025年12月30日。系统性综述和大样本随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT),无RCT时纳入观察性研究(队列/病例对照研究);单臂Ⅱ期/I期研究等。有文献由2名专家独立筛选，如遇分歧咨询第3位专家仲裁决定；RCT采用RoB2工具评估偏倚(RoB2随机对照试验偏倚风险评估汇总见附表1),观察性研究采用ROBINS-I评估(ROBINS-I非随机观察性研究偏倚风险汇总见附表2),单臂I/Ⅱ期研究标注为低/极低GRADE证据，其中单臂无对照临床试验无随机分组、无对物疗效，基线初始证据等级统一定为低证据；ofresponse,DOR)/无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)<6个月，长期获益数据缺失；(4)存在明显选择无脑/肝转移患者)。至终稿形成，执笔小组专家对关键期刊/会议与重要研究进展进行持续关注，若出现可能改变推荐补充检索并对共识进行动态更新。文献筛选流程见附图1。1.4共识制定过程及证据质量分级基于既往发表文献及相关临床研究数据，结合临床实践，整理本共识初稿。2026年1月31日执笔小组完成共识意见初稿；2026年2月1日至2月10日，进行第一轮邮件初稿讨论，专家组在线交流、沟通，逐条讨论、修改和完善共识意见；2026年3月8日形成修改第一版；2026年3月9日至2026年3月20日，进行第意见。2026年4月22日进行线上终稿讨论，最终形成共识终稿。共由53名专家对共识内容进行讨论和修改，所有推荐意见采用德尔菲法占全部有效投票的比例定义共识强度，并对应1类、2A类、2B类、3类推荐体系(表1)。本共识采用GRADE证据分级标准评价证据质量。GRADE证据分级评价及推荐意见的证据概要见附表3。1.5共识的更新与推广本共识发布后将通过学术期刊发表，并依托相关学KRAS突变研究领域相关进展，当出现可能改变推荐意见的重大证据或风2～3年对本共识进行1次系统性复审与必要更新。2.KRAS突变的流行病学特征2.1KRAS基因概述KRAS基因位于人类12号染色体短臂(12p12.1),其编码的KRAS蛋白是一种分子量约为21kDa的小GTP结合蛋白，属于RASGTP酶超家族。该蛋白在细胞膜内侧发挥功能，作为关键的信号传导节点，通过在其失活(GDP结合)状态与激活(GTP结合)状态间循环，精确调控下游MAPK、PI3K-AKT等核心信号通路，从而影响细主要发生在第12、13或61位密码子，这些突变会损害其固有的GTP酶活性，并削弱GTP酶激活蛋白(GTPase-activatingprotein,GAP)对其的负调控作用，导致KRAS蛋白持续锁定在GTP结合的活化状态，进而激活下游致癌信号通路，最终驱动肿瘤的发生与发展[4-5]。在酸替换包括KRASG12C、KRASG12V和KRASG12D等，其中难以合成能靶向结合并抑制其活性的小分子化合物GDP/GTP具有高亲和力，难以开发能与KRAS竞争GTP/GD点的抑制剂；KRAS还存在动态构象变化，而抑制剂需要能选择性地结合些因素导致针对KRAS突变的靶向药物一直难以合成。而位于KRASG12C第12位密码子的半胱氨酸因其固有的反应活性而被用于设计共价小分子抑制剂。2013年，有研究者在KRASG12C突变蛋白中发现了一个位于SwitchⅡ区域后面的变构结合位点(称为“SwitchⅡ口袋”),这种SwitchⅡ口袋仅见于G12C突变蛋白，这为靶向药物的研发提供了契机[10]。随后多种KRASG12C共价抑其与KRAS-GDP复合物的SwitchⅡ口袋(S-ⅡP)中的半胱氨酸残基结合，可导致SwitchI和SwitchⅡ区域发生构象变化，阻止其激活对40804例NSCLC患者进行KRAS突变的流行病学和预后分析发现，KRAS突变发生率为9.8%,其中突变亚型包括G12C(29.5%)、G12D(3.1%)、其他外显子2突变(6.7%)、Q61H(5.0%)、其他外显子3突变(3.1%)、外显子4突变(2.8%)、其他突变(2.4%)[6]。在西方人群中，KRAS突变在肺腺癌患者中的发生率为26.1%,远高于亚洲肺腺癌患者；西方人群与亚洲人群中鳞状细胞癌的突变率分别为6.4%和1.8%,可能与遗传背景、环境因素(特别是吸烟习惯)的分布差异有关[12]。然而，其对系统治疗的反应呈复杂且不均衡的特征。携带KRAS突变的质性，且这种异质性很大程度上由关键共突变基因调控。总体表现为测ICIs临床获益，无显著分层价值[13]。当KRAS突变肿瘤同时存在STK11(LKB1)失活突变和/或KEAP1突变时，会形成抑制性肿瘤免疫微环境(即“冷肿瘤”特征),表现为CD3+CD4+和CD8+T细胞浸润匮乏、PD-L1表达水平低，即使肿瘤突变负荷处于中高致对ICIs治疗的疗效不佳[5];而伴有TP53共突变的KRAS突变肿瘤会3.KRAS突变的检测3.1检测的必要性指南推荐晚期非鳞状NSCLC患者初诊及进展后均需纳入KRAS多基因检测，同步覆盖STK11、KEAP1、TP53共突变检测，以指导靶向用药、免疫分层，规避无效的ICIs治疗[14-15]。这种检测的必要性主要体现在以下2个方面：一是检测结果是指导靶向治疗的直接依据。随着KRASG12C突变靶向治疗药物的获批上市，KRAS突变已从一个单纯的预后标志物转变为药物靶点[16]。只有通过检测明确识别出KRASG12C突变，患者才有可能从这些高效的靶向治疗中获益，从而改变状态以及STK11、KEAP1、TP53等共突变情况，可有获悉免疫治疗获益情况，其中STK11和KEAP1共突变仅在KRAS突变患者中提示ICIs治疗原发性耐药，表现为客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)显著降低，PFS和OS缩短，而TP53共突变无显著预后预测价值[17];KEAP1/NFE2L2共突变更是KRAS突变患者3.2检测方法3.2.1二代测序(next-generationsequencing,NGS)层面上进行高通量平行测序，能一次性检测包括KRAS全外显子(第2、3、4个外显子)在内的数十至数百个癌症相关基因的多种变异类型(点还能同步分析关键的共突变基因(如STK11、KEAP1、TP53),有预测长(通常需7~14个工作日)和成本较高，且对样本DNA的质量和数量3.2.2实时荧光定量PCR(real-timequantitativePCR,RT-qPCR)RT-qPCR是基于特异性引物和探针的检测技点的快速检测，需通过实验验证特异性[20-21]。该法快速、灵敏且操作标准化，对低浓度样本仍有效，在样本有限点，也不能提供共突变信息，全面性不及NGS[20-21]。3.2.3数字PCR(digitalPCR,dPCR)dPCR是一种无需标准曲线即可至数十万个独立微反应单元(如液滴或微孔),每个单元理想状态下仅含单个或不含目标分子，经终点PCR扩增后，通过荧光探针计数阳性与阴性单元，并结合泊松定律精确计算目标突变核心优势在于灵敏度极高，可检出低至0.1%的低频突变，且受样品抑制剂和扩增效率影响较小，非常适用于液体活检(检测循环肿瘤DNA,ctDNA)、粪便等复杂样本中的突变检测，以及用于疗效监测、微小残留病灶评估以及继发性耐药突变(如KRASG12C抑制剂获得性耐药突变)的早期发现[22-23]。但其检测通量有限，大多数平台仅支持2种荧光通道，多重检测能力较弱，通常一次只能针对少数3.2.4免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)IHC可直观显示专家共识1:KRAS突变的推荐检测方法首选NGS,可同步检测共突变，必须选择国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心批准的检测试剂盒；补充检测/验证可选RT-qPCR、dPCR(适用于ctDNA监测);不推荐常规IHC(无法区分突变类型)。(推荐级别：1类)4.KRAS突变NSCLC患者的治疗策略项纳入7069例晚期NSCLC患者(其中KRASG12C突变743例)的回化疗的中位OS分别为22.5个月和9.2个月(HR=0.55),KRAS突变患者(不分亚型)分别为21.1个月和14.1个月(HR=0.79),OS未见显著差异；KRASG12C突变患者中位OS分别为18.1个月和25.0个月 (HR=1.14),死亡风险升高14%,说明KRASG12C突变显著影响患者生存，且难以从现有治疗中获益。目前，关于KRASG12C靶向联合治疗单臂、Ⅱ期，使用Adagrasib+帕博利珠单抗一线治疗KRASG12C突变PD-L1高表达[PD-L1肿瘤比例≥50%]NSCLC患者的临床研究。该研究的入组患者要求≥18岁，存在KRASG12C突变的晚期、不可切除或转移性NSCLC,既往未针对局部晚期/转移性疾病进行系统性治疗，经治且神经系统病情稳定的脑转移患者允许入组。主要研究终点为研究者评估的ORR(RECISTv1.1标准),次要终点为研究者评估的DOR和PFS、OS、安全性。最终入组149例患者，总人群ORR为44.3%,中位DOR为26.3个月，总人群中位PFS为11.0个月，中位OS为18.3个月，18个月OS率为51.8%,总体≥3级治疗相关不良事件(treatment-related发生率达68.4%,其中3例患者发生了5级TRAE,均为肺炎。该研究证实了Adagrasib+帕博利珠单抗一线治疗KRASG12C突变PD-L1高是一项开放性、多中心、I/Ⅱ期研究，采用Olomorasib+帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者。该研究中共43例患者接受一线治疗，中位随访5.5个月，因不良事件(adverseevents,AEs)下调Olomorasib剂量的患者占16%,因AEs导致停药的患者占5%。在4050%的患者中，ORR为82%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为94%,中位DOR尚未达到，6个月PFS率为80%。该研究初步验证了靶向联合免疫治疗的疗效及安全性。MK-1084-001队列2[28]是一项多队列、开放性、全球性、I期研究，队列2使用MK-1084+帕博利珠单抗一线治疗KRASG12C突变、PD-L1阳性NSCLC患者。入组患者要求≥18岁、经组织学或液体活检证实存在KRASG12C突变且既往未经治疗的转移性NSCLC、PD-L1TPS≥1%、存在可测量性疾病OncologyGroupperformancestatus,ECOGPS)评分为0或1分。该研究共入组15例患者，结果显示，MK-1084+帕博利珠单抗一线治疗的任意级别AEs发生率为87%,治疗相关AEs为73%,没有因AEs导致的治疗中断，ORR为47%,3级TRAEs发生率为13%,这些结果同样提示了靶向联合免疫治疗在KRASG12C突变患者中的治疗前景。IB期临床研究，使用Sotorasib+化疗一线治疗KRASG12C突变肿瘤伴KRASG12C突变NSCLC,Sotorasib联合培美曲塞及卡铂治疗4ORR、DCR、DOR、PFS、OS。共入组58例患者，结果TRAEs发生率为93%,≥3级TRAEs为52%,导致死亡的AEs为2%。初治和经治患者ORR分别为65%和42%,DCR分别为100%和84%,中位DOR分别为9.1个月和尚未达到，mPFS分别为10.8个月和8.3个月，OS计为一项开放性、多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估Sotorasib+化疗治疗≥1线KRASG12C突变NSCLC患者的疗效，入组患者要求≥20岁，确诊为KRASG12C突变晚期(Ⅲ或IV期)非鳞状NSCLC,尽管剂治疗，ECOGPS评分为0或1分，且至少存在1个可测量的目标病灶 (RECISTv1.1)。治疗方案为Sotorasib联合培美曲塞及卡铂4个周期后，改为Sotorasib联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或无法耐受不良反应；主要研究终点为ORR,次要研究终点为PFS、OS和安全性。共计入组30例患者，中位随访14.8个月，ORR为88.9%,mPFS为6.6个月，mOS为20.6个月。PD-L1TPS≥1%患者ORR为82.3%,PD为7.6个月和9.7个月。在血浆标本中，基线无KRASG12C突变、无共在KRASG12C抑制剂联合其他靶向治疗药物方面，开放性、多中心、单臂、1B/Ⅱ期KROCUS研究[31]使用氟泽雷塞+西妥昔单抗一线治疗KRASG12C突变NSCLC患者，入组患者要求年龄为≥18岁，经病理学证实的KRASG12C突变晚期NSCLC,既往未针对晚期或转移灶进行过靶向治疗的致癌驱动突变或变异，ECOGPS评分为0~1分，预计生存期>3个月。给予氟泽雷塞600mg每日2次口服+西妥昔单抗500mg/m为15%,没有4~5级TRAEs6%。一项开放性、多中心、I/Ⅱa期研究[32],入组患者要求≥18岁，NSCLC,存在≥1个可测量性病灶(RECISTv1.1),ECOGPS评分为0~1分，患者给予Glecirasib(KRASG12C抑制剂)+JAB-3312为71.4%,PD-L1TPS为1%~49%患者ORR为73.5%,PD-L1TPS<1%患者ORR为63.4%,PD-L1表达不明患者为38.5%;PFS数据尚未成熟，ITT人群6个月PFS率为70.7%,PD-L1TPS≥50%患者6个月PFS率为64.6%,PD-L1TPS为1%~49%患者6个月PFS率为76.3%,<1%患者6个月PFS率为72.3%,PD-L1表达不明患者6个月PFS率为55.6%;ITT人群12个月PFS率为52.4%,PD-L1TPS≥50%患者12个月PFS率为64.6%,PD-L1TPS为1%~49%患者12个月PFS率为49.5%,PD-L1TPS<1%患者12个月PFS率为63.4%,PD-L1表达不明患者12个月PFS率为22.2%,同时发现合并SMARC家族共突变患者ORR明显降低，但合并TP53突变患者ORR格索雷塞+Ifebemtinib纯口服方案一线治疗KRASG12C突变NSCLC患者的开放性Ⅱ期研究[33],入组患者要求为既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，肿瘤组织存在KRASG12C突变。该研究旨在评估Ifebemtinib(一种高效选择性黏着斑激酶口服抑制剂)+格索雷塞治疗KRASG12C突变实体瘤(包括一线NSCLC)的抗肿瘤活性，共入组患者33例，结果ORR为83.9%,DCR为96.8%,中位DOR、综合以上证据，建议KRASG12C突变NSCLC患者一线标准治疗应分层细化(按组织学、PD-L1表达、免疫禁忌分层)。非鳞状NSCLC,无免可选择免疫单药；合并胸腔积液/高肿瘤负荷：化疗联合抗血管生成；鳞癌、免疫相关禁忌证：单纯含铂双药化疗。前沿探索方案(仅推荐有条件中心开展或入组临床研究):靶向联合免疫(阿达格拉西布+帕博利珠单抗)、专家共识2:KRASG12C突变NSCLC患者的标准一线治疗策略可采用禁忌)治疗。(推荐级别：1类)。前沿探索治疗策略(仅推荐有条件中心开展或入组临床研究)推荐靶向联合免疫治疗(如Adagrasib+帕博利珠单抗),靶向联合化疗或SHP2抑制剂。(推荐级别：2A类)4.1.2二线及后线治疗策略目前获批的KRASG12C突变治疗药物主要依该研究队列A评估了Adagrasib(600mg口服，每日2次)用于既往经含铂双药化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效和安全性，共入组116例患者，112例具有可测量病灶，结果显示ORR为42.9%,中位DOR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月；其中有33例既往经治稳定的脑转移患者，颅内ORR为33.3%。在安全性方面，任意等级TRAEs发生率为97.4%,其中≥3级TRAEs发生率为44.8%(2例为5级TRAEs),并导致6.9%括较长的半衰期、剂量依赖性以及对中枢神经究结果，Adagrasib于2022年12月获美国食品药品管理局批准上市[35],并于2024年在欧洲联盟获批该药，但目前尚未在我国获批上市，我国正在开展针对实体肿瘤的I期临床试验(NCT05263986),尚未提交新药2024年8月，氟泽雷塞经国家药品监督管理局(nationalmedicalproductsadministration,NMPA)批准上市。一项开放性、单臂、Ⅱ期关键性研究[36]观察了氟泽雷塞用于治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的疗效及安全性，入组患者要求为经病理学确诊的晚期NSCLC包括既往抗PD-1/PD-L1免疫治疗和/或含铂化疗在内的(≤3线)标准治疗后疾病进展，中心实验室确认存在KRASG12C突变，存在≥1个可测量性病灶(RECISTv1.1标准),器官功能正常，且ECOGPS评分为0或1分。给予氟泽雷塞600mg口服每日2次，直至疾病进展或不良反应无法耐受，主要终点为ORR(由独立放射学评审委员会根DOR、OS、PFS(由独立放射学评审委员会和研究者评估)。共入组116为90.5%,中位PFS为9.7个月，中位DOR尚未达到，OS数据尚未成熟，TRAEs发生率为92.2%,≥3级TRAEs发生率为41.4%,导致停药的TRAEs发生率为7.8%。其主要基于在中国43家研究中心开展的一项多中心、开放性、单臂、Ⅱ经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性NSCLC,存在KRASG12C突变和可测量性病灶、ECOGPS评分为0或1分，既往抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗后疾病进展(或由于不良反应不适合上述治疗),未曾使用KRASG12C抑制剂治疗；无其他具有治疗措施的驱动基因突变或重排(如EGFR、ALK和ROS1)。入组患者给予格索雷塞600mg口服，每日2次(每21d为1个周期),直至疾病进展或不良反应无法耐受，主要终点为ORR(由独立评审委员会根据RECISTv1.1评估)和安全性，次要终点为DOR、DCR、PFS(由研究者和独共123例患者接受治疗，中位随访7.9个月，结果显示ITT人群的ORR为50%,DCR为89%,中位PFS为7.6个月，中位DOR为12.8个月；所有级别TRAEs的发生率为95%,≥3级TRAEs发生率为50%,未发生导致停药的TRAEs。2025年5月NMPA批准戈来雷塞用于治疗KRASG1主要依据一项多中心(中国43家中心)、开放性、单臂、Ⅱ期研究[38]。该研究入组患者要求≥18岁，KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC,对ICIs(IO)和含铂方案难治或不耐受，无活动性脑或脊髓转移。入组患者给予戈来雷塞800mg口服，每日1次，直至疾病进展或不良反应无法耐受，主要终点为独立评审委员会评估的ORR(RECISTv1.1标准),次要终点为DOR、DCR、PFS、OS和安全性。最终入组119例患者，ORR为47.9%,DCR为86.3%,≥3级TRAEs发生率为39.5%,导致停药的TRAEs发生率为5.0%。GDC-6036[39]是一项在伴有KRASG12C突变的实体肿瘤中开展的I期研究，目的是评估新一代KRASG12C抑制剂Divarasib单药治疗 (50~400mg,每日1次)的安全性、耐受性、药代动力学特征、抗肿瘤活性等。该研究共137例患者进入筛选，其中60例为既往经治的晚期KRASG12C阳性NSCLC患者。在NSCLC患者中，无剂量限制性毒性和死亡相关报告，ORR为53.4%,mPFS为13.1个月。总人群中任意级别AEs发生率为93%,≥3级AEs发生率为12%,14%的患者因AEs减少剂量，3%的患者停止治疗。这些结果表明，Divarasib具有成为该靶雷塞、格索雷塞、戈来雷塞(NMPA获批)(推荐级别：1类);AdagrasibG12D、G12S、G12V、Q61H的59%[40]。由于其缺乏类似G12C突变中的反应性半胱氨酸残基，且具有特殊的GTP结合与水解动力学，长期以来难以开发有效的共价或高亲和力小分子抑制剂[41-42]。因此，尽管属于明确的驱动基因，这部分治疗格局，如2026年2月，临床研究注册网站上全球首个针对KRASG12V突变的选择性靶向药物RMC-5127首次进行人体研究，有4.2.1一线治疗策略一线治疗主要采用化疗联合免疫治疗。基于大型Ⅲ期临床试验的普遍获益证据，对于无禁忌证的晚期非KRASG12C突变NSCLC患者，一线标准治疗推荐含铂双药化疗联合PD-1/PD-L1抑KEAP1、TP53)是影响免疫治疗疗效的关键因素，如KRAS+STK11共4.2.2二线及后线治疗策略一线治疗进展后，治疗方案与驱动基因阴性患者类似，可选择多西他赛、培美曲塞(非鳞癌)等单药化疗，或联合抗血管生成药物[15]。鉴于非KRASG12C突变患者存在巨大的未满足临床需求，应积极鼓励其参与针对特定KRAS亚[44]或泛KRAS抑制剂(AM-2383)的临床试验，这是获取前沿治疗的抑制剂[32]等下游或上游信号通路抑制剂，或疗KRAS突变肿瘤。然而，上述研究显示此类策略疗效有限且毒性增加，专家共识4:非KRASG12C突变晚期NSCLC患者参考驱动基因阴性人群分层治疗，鼓励参加针对KRAS不同突变亚型的临床试验(如G12D抑制剂、G12V抑制剂等)。(推荐级别：1类)KRASG12C抑制剂治疗KRASG12C突变NSCLC患者的获得性耐药机变，包括Y96C扩增、G12C扩增、新发KRASG12D/G12V突变等。其中最为典型的是在G12C突变背景上出现的Y96位点突变(如Y96C),该突变通过改变蛋白的开关Ⅱ区构象，直接削弱KRASG12C抑制剂的结合能力，是临床已验证的关键耐药机制之一[4的激活，即肿瘤通过激活其他替代性致癌通路规避KRASG12C信号的抑突变、EGFR再激活、上皮-间质转化以及AXL等受体酪氨酸激酶的上调[48]。这些改变共同重建了驱动肿瘤生检(组织/液体活检)明确的耐药机制，并优先考虑临床试验。专家共识5:KRASG12C突变NSCLC患者治疗耐药后建议再次进行组活检证实继发G12D突变人群可选用G12D特异性抑制剂；无靶点二次处于临床前/早期临床阶段，临床试验为最优选择。(推荐级别：2B类)5.KRASG12C抑制剂药物相关不良反应的管理和200等4项临床试验的549例患者数据进行汇总，系统评估了Sotorasib在KRASG12C突变晚期NSCLC患者中的安全性，结果显示，Sotorasib的安全性特征明确，不良反应总体可控。该研究发现，在治疗过程中，70.7%的患者报告了TRAEs,其中26.8%为≥3级TRAEs。从不良反应谱来看，胃肠道和肝脏TRAEs最为常见，其中腹泻发生率为31.1%,恶心发生率为14.6%,还有ALT升高(12.4%)和AST升高(12.2%)。该研究还显示，在管在开始Sotorasib治疗前3个月内停用免疫治疗的患者中，其肝毒性发生率(33.3%)明显高于停药时间≥3个月的患者(13.8%),提示需要更密切监测近期接受过免疫治疗患者的肝功能、胃肠道症状及呼吸道状况，估了KRASG12C抑制剂Adagrasib(600mg,每日2次)在116例既往接受过含铂化疗和免疫治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，结果97.4%的患者出现TRAEs,44.8%为3级或以上，导致停药的比例为6.9%,最常见的不良反应为腹泻、恶心、疲劳和呕吐。此外，该药具有明确的QTc间期延长风险，且作为CYP3A4底物与长半别贫血发生率约为44.8%,≥3级贫血发生率为11.2%[36],贫血发生相互作用[50]。戈来雷塞的标志性毒性为高胆达48.7%,其代谢主要依赖于葡萄糖醛酸化途径[38]。格索雷塞则表现为高频的肝脏实验室指标异常，特别是γ-谷氨酰转移酶升高(≥3级发生率为23%)[37]。总之，各药物特征毒性需明确区分：Adagrasib存在征性高胆红素血症；格索雷塞以γ-谷氨酰转移酶升高、蛋白尿多见；氟泽雷塞表现突出的是血液学贫血毒性。KRASG12C抑制剂的常见不良反应及处理建议见表2。关于联合治疗方面，我国开展的一项开放性、多中心、I/Ⅱa[51]旨在评估KRASG12C抑制剂戈来雷塞联合SHP2抑制剂Sitneprotafib治疗KRASG12C突变NSCLC的安全性和有效性，结果显示TRAEs发生率(98%)较高，但3~4级TRAEs发生率为46%,2%的患者因TRAEs停药，无治疗相关死亡。KRASG12C