深部真菌病诊治中国专家共识（2025版）

深部真菌病诊治中国专家共识（2025版）随着免疫受损人群基数的扩大、广谱抗菌药物及免疫抑制剂的广泛应用，以及侵入性诊疗技术的普及，深部真菌病的发病率呈持续上升态势。尽管临床诊疗手段不断进步，但深部真菌病仍因其较高的致死率和日益复杂的耐药性问题，成为临床感染性疾病领域面临的严峻挑战。为了进一步规范我国深部真菌病的临床诊治行为，提高诊疗水平，改善患者预后，特组织多学科专家，在循证医学证据基础上，结合我国临床实践现状及微生物学流行病学特点，经反复讨论修订，形成本共识。本共识旨在为临床医生提供具有可操作性的指导意见，涵盖流行病学、诊断策略、抗真菌药物治疗及特殊人群处理等多个维度。一、流行病学与病原学分布特征我国深部真菌病的病原谱具有显著的“地域性”和“人群依赖性”特征。近五年的监测数据显示，念珠菌属仍占主导地位，但非白念珠菌（如光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌）的分离率逐年上升，部分医疗机构已超过白念珠菌。曲霉属作为侵袭性曲霉病的主要致病菌，在血液科和呼吸科重症患者中检出率居高不下。此外，隐球菌属在免疫正常或轻度受损人群中的散发病例不容忽视，而毛霉目真菌（毛霉菌）所致的感染虽然总体发病率低于念珠菌和曲霉，但在糖尿病酮症酸中毒或重度创伤患者中致死率极高。值得警惕的是，耳念珠菌等多重耐药真菌在我国已出现局部流行趋势，其对氟康唑甚至棘白菌素类药物的高耐药性，给临床治疗带来了极大困难。同时，某些罕见真菌如赛多孢霉属、镰刀菌属以及马尔尼菲篮状菌的感染报告也逐渐增多，这要求临床医生需具备更广泛的病原学识别能力。高危人群的界定是预防性用药和经验性治疗的基础。长期中性粒细胞减少、异基因造血干细胞移植受者、实体器官移植受者、长期应用大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂的患者、入住ICU且伴有侵入性器械（如中心静脉导管、机械通气）的重症患者，均被视为深部真菌病的极高危人群。二、诊断策略与分级体系深部真菌病的诊断遵循“分层诊断”原则，依据宿主因素、临床特征及微生物学证据，将诊断分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别。确诊依赖于深部组织无菌部位标本的病理学检查（发现真菌菌丝或孢子）或无菌体液培养阳性。临床诊断则需具备宿主因素、临床表现（影像学或局部体征）以及微生物学（非无菌部位培养或血清学抗原）证据。拟诊通常指仅有宿主因素和临床表现，缺乏确切的微生物学证据，此时需考虑经验性抗真菌治疗。2.1实验室诊断技术进展传统的真菌培养虽是“金标准”，但耗时长、灵敏度低，已无法满足早期快速诊断的需求。目前，非培养诊断技术在本版共识中得到了更高的推荐等级。血清学检查方面，(1,3)-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验）仍是侵袭性曲霉病和念珠菌病的重要筛查工具。需要注意的是，G试验在隐球菌和毛霉感染中通常为阴性，且易受血液透析、输注白蛋白及某些抗生素（如卡泊芬净）的干扰。GM试验对于侵袭性肺曲霉病的阴性预测值较高，连续动态监测（如每周2次）可提高诊断效能。分子生物学技术，特别是宏基因组二代测序（mNGS），在疑难真菌感染诊断中的应用价值日益凸显。mNGS能直接从临床标本中获取病原体的核酸序列，对于罕见菌、混合感染以及培养阴性的病例具有显著优势。然而，mNGS目前仍存在检出背景DNA、无法判断死活菌以及成本较高等局限，其结果需结合临床谨慎解读。此外，MALDI-TOFMS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）技术已广泛应用于真菌菌种的快速鉴定，极大地缩短了鉴定时间，为早期靶向治疗提供了依据。2.2影像学诊断特征影像学检查在深部真菌病的定位、定性及疗效评估中扮演关键角色。对于侵袭性肺曲霉病（IPA），胸部高分辨率CT（HRCT）是首选检查方法。早期典型征象包括“晕轮征”，提示血管受侵；晚期可出现“空气新月征”，提示组织坏死和空洞形成。但在中性粒细胞恢复期的患者，影像学表现可能不典型，需结合其他检查。对于侵袭性肺念珠菌病，影像学表现缺乏特异性，可见弥漫性斑片状浸润影或结节影，有时难以与细菌性肺炎鉴别。若出现弥漫性粟粒样结节，多提示血行播散。中枢神经系统真菌感染（如隐球菌脑膜炎、毛霉病）的MRI检查具有特征性表现。隐球菌性脑膜炎常表现为基底池脑膜强化、胶状假囊肿（Virchow-Robin间隙扩大）；鼻脑型毛霉病则可见鼻窦、眼眶及海绵窦的软组织浸润，常伴有骨质破坏。三、抗真菌药物治疗原则与药物选择抗真菌药物治疗是深部真菌病治疗的基石。治疗策略主要包括经验性治疗、诊断驱动治疗（抢先治疗）和目标治疗。选择药物时，需综合考虑感染部位、病原菌种类、药敏结果、患者肝肾功能状况以及药物间的相互作用。3.1主要抗真菌药物分类及特点目前临床上常用的抗真菌药物主要分为多烯类、唑类、棘白菌素类以及新型药物（如奥特罗宁类等）。多烯类：两性霉素B及其脂质制剂（L-AmB）。两性霉素B具有广谱抗菌活性，包括大部分念珠菌、曲霉、隐球菌及毛霉。但其肾毒性明显，限制了其在肾功能不全患者中的应用。两性霉素B脂质体（L-AmB）显著降低了肾毒性，推荐用于重症感染或毛霉病治疗。唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑。该类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶阻断麦角固醇合成。伏立康唑：是治疗侵袭性曲霉病的首选药物，对念珠菌（包括氟康唑耐药的克柔念珠菌）亦有良好活性。需注意其视觉障碍、肝功能损害及与多种药物（如环孢素、他克莫司）的相互作用。艾沙康唑：新型广谱三唑类，其水溶性好，安全性较伏立康唑有所提升，对毛霉目真菌亦有活性，是侵袭性曲霉病和毛霉病治疗的重要选择。泊沙康唑：主要用于预防及口咽/食管念珠菌病，其缓释片剂生物利用度显著提高，在侵袭性曲霉病的挽救治疗中占有一席之地。棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。通过抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶破坏细胞壁。该类药物对念珠菌（包括氟康唑耐药菌株）具有强大的杀菌活性，安全性高，肝肾毒性小。但对隐球菌无效（因细胞壁成分差异），且对毛霉无活性。主要用于念珠菌血症及侵袭性念珠菌病。为了更直观地对比各类药物的特点及适用范围，以下表格提供了详细的临床应用参考。表1：常用抗真菌药物临床应用对比表药物分类代表药物抗菌谱特点主要适应症不良反应及注意事项多烯类两性霉素B去氧胆酸盐广谱：念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉、双相真菌重症感染、毛霉病、隐球菌脑膜炎（联合）肾毒性显著（低钾、管型尿）、输注相关反应（寒战、高热）两性霉素B脂质体(L-AmB)广谱，同上肾功能不全者、重症感染、不耐受过霉素B肾毒性较去氧胆酸盐低，但仍需监测；价格相对较高唑类氟康唑窄谱：主要对白念珠菌、新生隐球菌有效；对曲霉、克柔念珠菌、毛霉无效念珠菌病（非危重）、隐球菌病维持治疗、隐球菌脑膜炎肝毒性、药物相互作用较多（CYP2C9/2C19底物）伏立康唑广谱：曲霉（首选）、念珠菌（含克柔）、镰刀菌、足放线菌侵袭性肺曲霉病、氟康唑耐药念珠菌感染视觉障碍（一过性）、肝毒性、心律失常（QT间期延长）、药物相互作用极多伊曲康唑广谱：念珠菌、曲霉、部分双相真菌芽生菌病、组织胞浆菌病、非中枢神经系统曲霉病胃肠道反应、心衰（负性肌力）、液体剂型生物利用度低泊沙康唑广谱：念珠菌、曲霉、毛霉（部分活性）预防（血液肿瘤/移植）、IFD的挽救治疗胃肠道反应，药物相互作用（CYP3A4强抑制剂）艾沙康唑广谱：曲霉、毛霉、念珠菌侵袭性曲霉病、毛霉病肝毒性、药物相互作用较少于伏立康唑棘白菌素类卡泊芬净对念珠菌高效（包括光滑、克柔）；对曲霉抑菌；对隐球菌、毛霉无效念珠菌血症、侵袭性念珠菌病、难治性曲霉病（联合）组胺相关症状（皮疹、面部潮红）、肝酶升高，不可透过血脑屏障米卡芬净同卡泊芬净念珠菌血症、食管念珠菌病输注相关不良反应较少，肝毒性低新型类药物艾瑞芬净棘白菌素类新药，口服复杂阴道念珠菌病、侵袭性念珠菌病（口服序贯）胃肠道反应，胎儿毒性（禁用妊娠期）奥洛环素抑制二氢乳清酸脱氢酶难治性曲霉病、毛霉病（多药联合）肝毒性、溶血性贫血（G6PD缺乏者禁用）3.2药物选择策略念珠菌血症：对于非危重、未用过唑类药物的患者，氟康唑仍是首选；对于重症感染、近期有唑类药物暴露史或光滑念珠菌感染的高危患者，首选棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）。一旦血培养结果回报且药敏明确，可考虑降阶梯治疗。所有念珠菌血症患者均需拔除或更换可疑的中心静脉导管。侵袭性肺曲霉病（IPA）：首选伏立康唑（静脉或口服）。对于不耐受伏立康唑或肾功能不全者，可选用艾沙康唑或L-AmB。若初始治疗效果不佳，可考虑联合治疗，如伏立康唑联合棘白菌素类。毛霉病：治疗具有极强的时间依赖性。首选大剂量L-AmB（5-10mg/kg/d）。对于病情稳定或不能耐受多烯类药物的患者，可选用泊沙康唑或艾沙康唑进行降阶梯或维持治疗。手术清除坏死组织是提高生存率的关键手段。隐球菌病：诱导期推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周，随后改用氟康唑进行巩固和维持治疗（至少8周至数月）。对于颅内压增高者，需积极进行降颅压处理（腰穿引流或甘露醇）。四、特殊人群与耐药真菌感染的处理4.1肝肾功能不全患者抗真菌药物在肝肾功能不全患者中的应用需进行剂量调整。肾功能不全：两性霉素B去氧胆酸盐禁用于中重度肾功能不全者；L-AmB虽可使用，但仍需谨慎。唑类药物中，伏立康唑静脉制剂中的环糊精赋形剂可在肾功能不全时蓄积，因此肌酐清除率<50mL/min时推荐口服剂型（若胃肠道吸收功能允许）。氟康唑需根据肌酐清除率调整剂量。棘白菌素类对肾功能影响极小，无需调整剂量。肝功能不全：轻度肝功能异常时，棘白菌素类通常无需调整；中重度肝损时，伏立康唑、伊曲康唑、艾沙康唑等唑类药物需减量或避免使用。氟康唑在重度肝损时应慎用。4.2儿童与老年患者儿童患儿的药物代谢与成人存在差异。伏立康唑在儿童体内的代谢非线性，推荐按体重计算剂量，且必须进行治疗药物监测（TDM）。两性霉素B在儿童中应用同样需密切监测肾功能。老年患者由于脏器功能减退、合并用药多，药物相互作用和不良反应发生率增加，应优先选择肝肾毒性较小的药物，如棘白菌素类，并尽量简化用药方案。4.3多重耐药真菌感染对于耳念珠菌等多重耐药真菌，治疗极为棘手。首选大剂量棘白菌素类（如卡泊芬净70mg负荷后50mg维持，若效果不佳可加量至70mgqd）。若对棘白菌素类耐药或疗效不佳，可尝试L-AmB单药或联合氟康唑（若MIC值非极度耐药）。新型药物如艾瑞芬净（Ibrexafungerp，口服棘白菌素）在某些耐药菌株中显示出一定活性，可作为挽救治疗选择。对于多重耐药曲霉，奥洛环素（Olorofim，国内尚未普遍上市，属前沿推荐）或联合抗真菌药物是主要策略。五、治疗药物监测（TDM）与联合治疗治疗药物监测（TDM）是优化抗真菌治疗、确保疗效、减少毒性的重要手段。需要TDM的药物及指标：伏立康唑：谷浓度（Cmin）应控制在1.0-5.5mg/L之间。低于1.0mg/L可能导致治疗失败或耐药，高于5.5-6.0mg/L则增加肝毒性和神经毒性风险。泊沙康唑：建议稳态谷浓度>1.0mg/L（针对预防），治疗目标值可能更高（>1.25mg/L）。氟康唑：一般感染不需常规TDM，但在中枢神经系统感染、肾功能不稳定或重症感染时，建议谷浓度维持在10-20mg/L以上。5-氟胞嘧啶：峰值浓度应维持在30-80mg/L，避免超过100mg/L以防止骨髓抑制。联合抗真菌治疗：目前不推荐常规进行联合抗真菌治疗，因其可能增加药物毒性和医疗成本。但在以下情况可考虑联合：1.重症或危及生命的感染（如重症曲霉病、毛霉病）。2.多部位播散性感染。3.标准单药治疗无效的耐药菌感染。4.联合方案多为“作用机制不同的药物搭配”，如多烯类+唑类，或多烯类+棘白菌素类，或唑类+棘白菌素类。目前证据支持较多的是伏立康唑联合卡泊芬净用于重症IPA的挽救治疗。六、预防策略预防是降低深部真菌病发病率的基石。预防分为初级预防和次级预防。初级预防：针对尚未发生真菌感染但处于极高风险的患者。例如，急性白血病诱导期或异基因造血干细胞移植后的中性粒细胞减少期，推荐口服泊沙康唑（首选）或米卡芬净/卡泊芬净（静脉）进行预防。实体器官移植受者根据移植类型和危险因素，选择氟康唑或伏立康唑预防。次级预防：针对既往有确诊或临床诊断侵袭性真菌病史的患者，在接受化疗或免疫抑制剂治疗期间，为防止复发而进行的预防。通常应选用既往有效药物进行预防治疗，持续至免疫抑制状态改善。七、治疗流程与疗效评估深部真菌病的治疗疗程通常较长，需根据临床反应、微生物学转阴及影像学吸收情况综合判断。疗程：念珠菌血症：体温恢复正常、血培养转阴后，建议继续治疗至少14天，并确保中性粒细胞恢复正常。侵袭性肺曲霉病：疗程通常至少6-12周，直至影像学病灶大部分吸收或稳定，且免疫抑制状态逆转。隐球菌脑膜炎：诱导期2周，巩固期8周，维持期6-12个月（HIV患者需终身维持，直至CD4+细胞恢复正常）。疗效评估：临床：症状（发热、咳嗽、头痛）缓解，体征改善。微生物：培养转阴，G/GM试验滴度下降。影像：CT或MRI复查病灶缩小、密度变淡、空洞闭合。需注意影像学改善通常滞后于临床症状，治疗初期不要仅凭影像无变化而判定无效，除非病灶明显进展。八、总结与展望深部真菌病的诊治是一场与时间的赛跑。早期识别、正确分层、合理选药是改善预后的核心。本共识在原有基础上，强化了新型诊断技术（如mNGS）的应用建议，更新了新型抗真菌药物（如艾沙康唑、艾瑞芬净）的推荐地位，并特别关注了耐药真菌的处理和TDM的重要性。临床医生在实际工作中，应将本共识指南与患者个