胆汁淤积性肝病诊疗指南（2025版）

胆汁淤积性肝病诊疗指南（2025版）胆汁淤积性肝病是由各种病因导致胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠，从而在肝内和血液内淤积的病理状态。这一临床综合征若得不到及时有效的诊治，可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。本指南旨在基于最新循证医学证据，结合国内外研究成果与临床实践经验，系统阐述胆汁淤积性肝病的诊断、鉴别诊断及治疗策略，以规范临床诊疗行为，改善患者预后。一、定义与流行病学胆汁淤积性肝病在临床上主要表现为胆汁淤积症，即生物化学指标主要是碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高，而丙氨酸转氨基酶（ALT）和天冬氨酸转氨基酶（AST）可能正常或轻度升高。严格意义上的胆汁淤积需满足：血清ALP>1.5×正常值上限（ULN），且GGT>3×ULN。然而，在某些特殊情况下（如GGT缺乏的疾病），仅ALP升高亦可诊断。流行病学数据显示，胆汁淤积性肝病的病因构成具有明显的地域和人群差异。在欧美国家，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）较为常见；而在我国，病毒性肝炎、药物性肝损伤（DILI）、酒精性肝病及自身免疫性肝病是导致胆汁淤积的主要病因。近年来，随着生活方式的改变和诊疗技术的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/MASLD）合并胆汁淤积以及妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的发病率呈上升趋势。二、病理生理机制胆汁的形成与分泌是一个高度耗能且复杂的生理过程，涉及肝细胞基底膜侧的摄取、细胞内转运、毛细胆管侧的分泌以及胆管系统的输送。任何环节受损均可能导致胆汁淤积。1.肝细胞水平的机制肝细胞通过基底膜侧的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATPs）摄取胆汁酸。进入细胞后，胆汁酸通过细胞内转运蛋白（如3α-羟类固醇脱氢酶）转运至毛细胆管膜，最终由胆盐外排泵（BSEP）和多耐药相关蛋白2（MRP2）排入毛细胆管。遗传缺陷（如BSEP基因突变）或药物抑制（如某些抗生素抑制BSEP）可直接导致肝细胞性胆汁淤积。2.胆管细胞水平的机制胆管上皮细胞通过分泌碳酸氢根和水分调节胆汁的流量和成分。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和阴离子交换器2（AE2）在其中起关键作用。在PBC和PSC中，胆管上皮细胞受损，引起小胆管破坏和炎症，导致胆管性胆汁淤积。3.调控机制核受体如法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR）在胆汁酸代谢和解毒中起核心调控作用。FXR激活可诱导BSEP和MRP2表达，同时抑制NTCP，减少胆汁酸重吸收，从而减轻肝内胆汁酸负荷。现代药物研发多集中于激活这些核受体以改善胆汁淤积。三、临床表现与生物化学特征胆汁淤积的临床表现差异较大，从无症状仅有生化指标异常到严重的肝衰竭均可出现。1.症状慢性胆汁淤积最常见的症状是疲劳和瘙痒。疲劳程度与疾病严重程度不一定平行，严重影响生活质量。瘙痒通常呈间歇性，夜间加重，可分布于四肢、躯干甚至全身。黄疸是胆汁淤积的典型体征，表现为皮肤、巩膜黄染，尿色加深，粪色变浅（陶土样便）。长期胆汁淤积导致脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收障碍，可出现夜盲症、骨质疏松、出血倾向（如凝血酶原时间延长）及神经系统病变。此外，由于胆固醇代谢异常，患者可出现黄色瘤（多见于眼睑、肌腱）。2.生物化学检查血清胆汁酸升高：是胆汁淤积最敏感的指标，但并非特异性。ALP和GGT：是反映胆汁淤积的标志性酶。需排除骨病引起的ALP升高（如骨转移癌、甲状旁腺功能亢进），此时GGT正常或仅轻度升高，可资鉴别。血清胆红素：以直接胆红素升高为主。胆红素水平是判断预后（如PBC）的重要指标。血脂：常表现为高胆固醇血症，特别是脂蛋白X升高。四、诊断与鉴别诊断流程胆汁淤积的诊断应遵循“定性、定位、定因”的原则，通过详细的病史采集、体格检查、实验室检查、影像学检查及必要时肝活检进行综合判断。1.病史与体检应重点询问药物使用史（包括中药、保健品）、饮酒史、家族遗传史、既往肝病史及妊娠情况。体检需注意有无肝脾肿大、蜘蛛痣、黄色瘤及腹水征。2.实验室检查首先通过肝功能确认胆汁淤积的存在（ALP、GGT升高）。随后进行病因筛查：病毒学标志物：甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物。自身免疫抗体：抗线粒体抗体（AMA）是PBC的特异性指标；抗平滑肌抗体（ASMA）、抗核抗体（ANA）有助于自身免疫性肝炎（AIH）及PSC的诊断；IgG4升高提示IgG4相关性胆管炎。血清IgG和IgM：PBC患者IgM常升高，AIH患者IgG常升高。肿瘤标志物：CA19-9、CEA、AFP等筛查胆管癌及肝癌。3.影像学检查影像学检查主要用于鉴别肝内与肝外胆汁淤积。腹部超声（US）：首选的无创检查，可发现肝内外胆管扩张、胆囊结石、占位性病变。若肝外胆管扩张，提示肝外梗阻可能性大。计算机断层扫描（CT）与磁共振成像（MRI）：提供更详细的解剖结构信息，有助于判断肿瘤浸润范围及淋巴结转移情况。磁共振胰胆管成像（MRCP）：诊断胆管梗阻性疾病的“金标准”，能清晰显示胆道树结构，诊断PSC的特征性“串珠样”改变。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：兼具诊断与治疗功能，适用于明确梗阻部位、进行乳头括约肌切开或支架置入，但有术后胰腺炎风险。超声内镜（EUS）：对于微小病变（如壶腹部小肿瘤）的诊断优于US和CT。4.肝穿刺活组织检查当非侵入性检查无法明确诊断，或怀疑存在重叠综合征、特殊类型的遗传性代谢性肝病时，需进行肝活检。病理学特征可提供确诊依据：PBC表现为非化脓性破坏性胆管炎；PSC表现为纤维性闭塞性胆管炎；药物性胆汁淤积可见胆汁淤积性肝炎改变。下表总结了常见胆汁淤积性疾病的临床与实验室特征鉴别：疾病分类常见代表性疾病主要临床特征关键实验室/影像学发现确诊金标准肝内胆汁淤积原发性胆汁性胆管炎(PBC)中老年女性多见，瘙痒、疲劳AMA阳性，ALP/GGT显著升高，IgM↑血清AMA/M2抗体+典型病理原发性硬化性胆管炎(PSC)中青年男性多见，常伴溃疡性结肠炎MRCP显示多发性狭窄与扩张（串珠征）MRCP/ERCP特征性改变药物性肝损伤(DILI)有用药史，潜伏期数天至数月停药后生化指标可改善，RUCAM评分关联排除法诊断，RUCAM评分系统妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)晚期妊娠，皮肤瘙痒，产后缓解血清总胆汁酸（TBA）升高，肝酶轻中度升高临床诊断+排除其他肝病肝外胆汁淤积胆总管结石阵发性右上腹痛，发热，黄疸超声/CT/MRCP示胆管扩张及充盈缺损MRCP/ERCP胆管癌/壶腹周围癌进行性黄疸，消瘦，胆囊肿大CA19-9升高，MRCP示截断征，双管征影像学+活检/细胞学五、治疗原则与策略胆汁淤积性肝病的治疗目标是：去除病因、缓解症状、保护肝细胞、延缓疾病进展、防治并发症以及终末期肝病的肝移植准备。1.病因治疗这是最根本的治疗措施。肝外梗阻：对于结石、肿瘤引起的肝外胆道梗阻，应及时通过ERCP、经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）或手术解除梗阻。PBC：一线治疗药物为熊去氧胆酸（UDCA），推荐剂量为13-15mg/kg/d。应尽早用药，长期服用。对于UDCA应答不佳的患者，可加用贝沙罗汀或奥贝胆酸（OCA）。PSC：尚无特效药物。高剂量UDCA（>28mg/kg/d）不仅不能获益，反而可能增加不良事件风险，故不推荐。治疗主要针对并发症（如狭窄需球囊扩张）及合并症（如IBD的治疗）。药物性肝损伤：立即停用可疑药物，并避免再次使用。轻度胆汁淤积可自行恢复，重症者需药物治疗。病毒性肝炎：根据病毒复制情况，给予抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦等）。2.对症与药物治疗旨在改善生物化学指标和缓解瘙痒、疲劳等症状。利胆药UDCA：不仅用于PBC，也用于其他胆汁淤积性疾病（如ICP、部分DILI），具有稳定肝细胞膜、保护线粒体、免疫调节及利胆作用。奥贝胆酸（OCA）：FXR激动剂，用于UDCA治疗无效或不耐受的PBC患者，需注意监测血脂及瘙痒副作用。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：可通过转甲基作用促进膜磷脂合成，恢复肝细胞膜流动性，通过转硫基作用促进解毒，具有利胆和保肝作用。考来烯胺（消胆胺）：阴离子交换树脂，在肠道内结合胆汁酸，阻断肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，是治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物。瘙痒的治疗治疗应采取阶梯式方案：第一步：考来烯胺，起始剂量4g，早餐前服用，需注意与其他药物（如UDCA、脂溶性维生素）间隔2-4小时服用。第二步：若第一步无效，可选用利福平（每日300-600mg），注意肝毒性及药物相互作用。第三步：阿片受体拮抗剂（如纳曲酮）或选择性血清素再摄取抑制剂（如舍曲林）。第四步：对于难治性瘙痒，可考虑分子吸附再循环系统（MARS）或血浆置换等体外支持治疗，甚至肝移植。脂溶性维生素补充长期胆汁淤积患者应定期监测维生素水平。维生素K缺乏导致凝血障碍时，应静脉或肌注补充；维生素D缺乏导致骨质疏松时，需补充钙剂和活性维生素D3。3.肝移植治疗对于失代偿期肝硬化、反复发作的难治性瘙痒或严重疲劳导致生活质量极差、以及药物治疗无效的进行性胆汁淤积性肝病患者，肝移植是唯一有效的根治手段。PSC患者肝移植后需长期监测胆管狭窄及复发情况，同时也需监测结肠相关肿瘤的风险。六、特殊类型胆汁淤积性肝病的诊治1.原发性胆汁性胆管炎（PBC）PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性自身免疫病，主要累及肝内小叶间胆管。诊断标准：（1）存在胆汁淤积的生物化学证据（ALP、GGT升高）；（2）AMA阳性；（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的表现。符合（1）加（2）或（1）加（3）即可确诊。治疗与评估：UDCA：所有诊断明确的PBC患者均应立即开始UDCA治疗。治疗1年后评估生化应答，常用的巴黎I标准为：UDCA治疗1年后，ALP≤1.5×ULN，AST≤1.5×ULN，胆红素≤1mg/dL。应答不佳者预后较差，需考虑二线治疗。奥贝胆酸：已被批准用于UDCA应答不足或不耐受的PBC患者，能显著降低ALP和胆红素水平，但需警惕严重瘙痒及LDL-C升高的风险。2.原发性硬化性胆管炎（PSC）PSC是一种慢性胆汁淤积性疾病，特征为肝内外胆管炎症和纤维化，导致多灶性胆管狭窄。常与炎症性肠病（IBD）相关。治疗策略：由于缺乏有效药物，目前主要管理并发症。显性胆管狭窄：定义为胆总管直径<1.5mm或肝内胆管直径<1.0mm。可行ERCP下球囊扩张治疗，支架置入仅在扩张无效时考虑，因支架可能加速结石形成。结肠切除术：对于PSC合并IBD且存在结肠异型增生的患者，结肠切除可能改善肝功能，甚至延缓PSC进展，但证据尚不充分。胆管癌监测：PSC患者胆管癌风险显著增高，建议每年行CA19-9及MRCP检查。3.妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）ICP常发生于妊娠中晚期，主要危害胎儿，可导致早产、羊水胎粪污染及胎儿突然死亡。诊疗要点：诊断：妊娠期出现以皮肤瘙痒为主要症状，空腹血清TBA≥10μmol/L（或依据当地标准），可伴ALP、ALT轻度升高，排除其他肝病。治疗：UDCA：是一线治疗药物，剂量10-15mg/kg/d，能显著缓解瘙痒并降低血清胆汁酸水平，改善围产儿预后。S-腺苷蛋氨酸：可作为二线药物或与UDCA联合使用。产科管理：加强胎儿监护，对于重度ICP（TBA≥40μmol/L）或既往有ICP相关死胎史者，建议在34-37周之间考虑终止妊娠。4.药物性胆汁淤积药物性肝损伤（DILI）的胆汁淤积型（R值=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN)<2）预后相对较好，但少数可演变为慢性胆汁淤积（持续超过6个月）。管理：立即停用可疑药物是最关键的一步。临床可尝试使用UDCA、SAMe或糖皮质激素（部分免疫特征明显者）治疗，但疗效因人而异。对于进展为胆汁淤积性肝衰竭者，应尽早评估肝移植。七、随访与预后管理胆汁淤积性肝病多为慢性病程，需长期随访。1.监测指标生物化学指标：每3-6个月检测肝功能（ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil）、血脂。疾病特异性指标：PBC患者监测AMA滴度（临床意义待定，主要用于回顾性诊断）；PSC患者监测CA19-9。并发症筛查：骨质疏松：PBC患者应每1-2年进行骨密度检查。食管胃底静脉曲张：一旦出现肝硬化征象，应定期行胃镜检查。肝细胞癌：肝硬化患者需每6个月进行超声及AFP筛查。2.预后评估生化指标中的血清胆红素水平是PBC和PSC最强的预后预测因子。对于PBC，根据梅奥评分或GLOBE评分模型可预测生存期。对于PSC，由于胆管癌风险极高，任何出现的临床恶化（如体重下降、黄疸加深）均需警惕恶性肿瘤的发生