抗中枢退行性疾病药

第十六章抗中枢退行性疾病药目的和要求:熟悉左旋多巴、苯海索、溴隐亭的作用机制和不良反应。中枢退行性疾病是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而

引起的慢性进行性神经系统疾病主要包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD)和继发性（帕金森综合征)两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。

假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡原发性PD主要是黑质中多巴胺神经元变性,纹状体内多巴胺含量减少,使胆碱能神经功能相对占优势,所导致的一系列临床症状。

假说2:DA氧化－自由基学说2341第一节抗帕金森病药左旋多巴(levodopa)（一)多巴胺的前体药L-dopa是DA递质的前体物质L-dopa多巴胺补充纹状体中多巴胺的不足纹状体AADC【药理作用及作用机制】一、拟多巴胺类药01口服后0.5-2h达高峰,吸收程度受到多种因素的影响,如胃排空延缓,胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度02约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被氨基酸脱羧酶AADC转化成DA03其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧,变为多巴胺,不能透过血脑屏障【体内过程】抗帕金森病

左旋多巴广泛应用于各类帕金森病,但对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森病无效01治疗肝昏迷

根据假性神经介质学说,左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量

02药理作用和临床应用

不良反应

1.早期反应胃肠道反应

原因:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2－R

处理和预防:

①D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐

②AADC抑制药卡比多巴可预防心血管反应30％的人在治疗初期出现直立性低血压:

①DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放，

②DA作用于动脉壁DA-R，舒血管

另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏β－R，用相应的阻断剂有效运动过多症:异常动作:手足、躯体、舌不自主运动。服用2年以上者，发生率:90％，可用DA-R阻断药:左旋千金藤啶碱治疗。

症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动："开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。

精神障碍;10－15％出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平治疗

2.长期反应维生素B6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类)能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用0201药物的相互作用（二)L-Dopa增效药氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼)：不能透过血脑屏障，抑外周AADC心宁美：本品＋L-Dopa1:4或10MAO-B选择性抑制药:司来吉米（丙炔苯丙氨)：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。多巴胺受体激动药：溴隐亭、金刚烷胺、利修来得、培高利特、阿扑吗啡溴隐亭药理作用

DA2受体激动药

激动结节漏斗部的D2受体:减少

催乳素和生长激素的释放

增大剂量激动黑质-纹状体通路的D2-R

临床应用

1.闭经或乳溢

2.治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象

01苯海索（安坦)02临床评价:对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用03适应证04少数不能接受左旋多巴或多巴胺受体激动药的PD患者二、抗胆碱药老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，

表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，

可分为阿尔茨海默痴呆（AD)和血管性痴呆（VD)AD病程3－20年,确诊后平均存活10年先有精神死亡,继之肉体死亡第二节抗老年性痴呆药01本病的组织学变化特征:老年斑、神经元纤

02维缠结、淀粉样蛋白沉积03认知和记忆的解剖学基础:海马组织萎缩04认知和记忆的功能基础:05胆碱能神经兴奋传递障碍06Ach－R变性,神经元数目减少。

07治疗以改善症状为主:08胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药09改善脑微循环药、钙拮抗剂他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程6－12个月（注意肝毒性)。

01多奈派齐（Donepezil)：可逆性胆碱酯酶抑制药02石杉碱甲（HuperzineA)：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药03一、胆碱酯酶抑制药二、脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam)（脑复康、酰氨吡酮)：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。

用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。

01甲磺酸双氢麦角碱03临床应用:脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等

02α－R阻断药,扩血管,抑制交感兴奋,去除血管痉挛因子,改善脑循环和脑供氧三、改善微循环药物尼莫地平(Nimodipine)