多发性骨髓瘤06216

医学教学课件多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略发病机制·诊断标准·分层治疗·免疫前沿汇报时间：2026课程导览多发性骨髓瘤·从发病机制到诊疗策略——全课结构总览01疾病认知与流行病学建立疾病基本认知02发病机制与分子基础解析恶变与微环境03诊断标准与风险分层掌握IMWG诊断体系04分层治疗策略按治疗线序展开05免疫治疗前沿与展望聚焦CAR-T与双抗疾病认知与流行病学浆细胞恶性肿瘤，血液系统第3位常见01疾病总论浆细胞恶性肿瘤的本质定义起源于骨髓浆细胞的恶性血液肿瘤，单克隆浆细胞无限制增殖，分泌大量

M蛋白或游离轻链。损伤路径恶性浆细胞挤占造血空间异常蛋白损伤肾小管激活破骨细胞致溶骨性破坏典型症候群骨痛贫血肾功能损害高钙血症鉴别要点与反应性浆细胞增多区分，关键在克隆性证据与终末器官损害——这一本质决定后续诊断与治疗逻辑。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略04/2601020304流行病学·疾病负担中国患者发病早且负担加重疾病负担与人群特征

第

3

位中国血液系统常见恶性肿瘤疾病负担持续加重

约

8

倍1990–2023年中国发病例数增长3.70

%年龄标化发病率年均增长显著超过全球增速从0.30/10万

上升至0.94/10万59

岁中位发病年龄明显早于欧美国家的69岁左右警惕相对年轻人群的隐匿起病危险因素意义未明的单克隆丙种球蛋白病癌前病变·每年约

1%

进展为多发性骨髓瘤高危冒烟型骨髓瘤年进展率可达约

10%一级亲属患病风险为普通人群的

2–4

倍提示遗传易感性在发病中发挥一定作用了解这些流行病学特征，有助于理解骨髓瘤为何被称为「隐匿的银发杀手」，以及血清蛋白电泳筛查在骨痛贫血患者评估中的重要价值。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略05/26发病机制与分子基础浆细胞恶变与微环境互作02分子机制IGH易位驱动浆细胞恶变约40%患者存在IGH基因（14q32）染色体易位IGH与

CCND1、WHSC1

等癌基因并置，

导致细胞周期调控失常，浆细胞摆脱分化约束而持续增殖。易位亚型t(4;14)、t(14;16)

与不良预后相关，是高危识别的重要标志拷贝数异常1q21扩增、del(17p)缺失等高危改变同样常见序贯演进遗传学异常伴随

MGUS→冒烟型骨髓瘤→活动性多发性骨髓瘤的疾病进展IGH易位既解释浆细胞恶变的分子起源，也为后续基于细胞遗传学的风险分层提供理论基础。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略07/26010203发病机制·骨髓微环境骨髓微环境助长肿瘤存活IL-6是核心生存因子基质细胞分泌

IL-6，经Jak/STAT、ras/MAPK、PI3K/Akt三条通路，上调抗凋亡蛋白

Mcl-1。Mcl-1决定耐药底色作为Bcl-2家族成员，Mcl-1高表达使骨髓瘤细胞获得抗凋亡特性，是常规化疗难以根治的关键。黏附触发恶性正反馈瘤细胞与基质细胞黏附后，下游信号持续激活，存活信号被反复放大。微环境同时压制正常造血肿瘤借微环境营造专属生态位，正常造血功能受抑，疾病进一步进展。微环境不只是土壤，更是帮凶。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略08/2601020304发病机制破骨激活与溶骨损伤现状：破骨被强烈激活，成骨同时受抑骨髓瘤细胞分泌

RANKL、抑制诱饵受体

OPG——溶骨破坏为主，骨修复极为缓慢。连锁后果：「骨破坏—高钙血症」连锁反应溶骨释放钙离子入血形成高钙血症，对应骨痛与

CRAB

症状中的骨病表现。治疗迁移：从轴失衡到骨靶向治疗靶点理解

RANKL/RANK/OPG

轴失衡，可直接解释双膦酸盐与地舒单抗的作用靶点。机制失衡，一端激活破坏，一端关闭修复。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略09/26010203诊断标准与风险分层IMWG诊断标准与共识基因组分期03诊断CRAB症状定义活动性骨髓瘤CRAB

把「肿瘤存在的证据」与「肿瘤造成损害的后果」绑定——只有真正发生终末器官损伤，才定义为活动性骨髓瘤并启动治疗。C高钙血症血清钙

>2.75mmol/LR肾功能损害血肌酐

>177μmol/L或

肌酐清除率

<40ml/minA贫血血红蛋白

<100g/L或

较基线下降

>20g/LB骨病变影像学证实

≥1处溶骨性破坏，或骨质疏松伴压缩性骨折05诊断门槛骨髓单克隆浆细胞

≥10%，或活检证实浆细胞瘤，且合并至少一项CRAB表现。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略11/26诊断标准SLiM标准实现早期诊断传统CRAB标准须待终末器官损害出现方可诊断，部分高危患者虽无症状，进展风险已极高。SLiM标准将诊断窗口前移。满足

CRAB

或

SLiM

任一标准，即诊断为活动性骨髓瘤并启动治疗理念转变：从「等损害出现再治疗」转向「识别高危生物学特征即干预」。SLiM敏感性依赖游离轻链检测与敏感影像学手段的进步。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略12/26骨髓浆细胞

≥60%Clonalbonemarrowplasmacells单克隆浆细胞比例达标即可诊断01游离轻链比值

≥100Involved/uninvolvedFLCratio受累/非受累比值达标，且受累轻链绝对值≥100mg/L02影像学局灶病变

>1处MRIorPET-CTfocallesionMRI或PET-CT检出，病灶直径≥5mm03诊断路径诊断金三角锁定克隆证据三线证据互相印证，缺一不可。三线合答两个核心问题：是否为克隆性浆细胞病，是否造成终末器官损害。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略13/26第一线·血清学血清蛋白电泳+免疫固定电泳：检出γ区致密M峰并分型血清游离轻链：轻链型敏感性提升至

90%

以上，补蛋白电泳盲区01第二线·骨髓穿刺活检：明确克隆性浆细胞比例流式：CD38⁺、CD138⁺

浆细胞κ/λ限制性表达细胞遗传学：识别

del(17p)、t(4;14)

等高危异常02第三线·影像全身低剂量CT：溶骨性病变敏感性高于X线MRI：早期骨髓浸润与局灶病变FDG-PET/CT：评估代谢活性病灶，推荐移植后第

100

天疗效评估03风险分层·2025共识共识基因组分期：高危统一为四类标准风险分层决定治疗强度，是精准诊疗的枢纽。传统

R-ISS

结合β2微球蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶及细胞遗传学；R2-ISS

进一步纳入

1q21扩增。2025共识·基因组分期高危四类del(17p)/TP53突变≥20%

克隆细胞中存在双1号染色体异常1p双等位缺失，或1p缺失合并

1q获得特定易位合并1q异常t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)

伴1号染色体异常高β2微球蛋白肾功能正常前提下≥5.5mg/L预后预测效能该标准经全球多中心队列验证，对总生存期的预测效能优于既往分期。19.5

个月高危患者中位无进展生存期2.77

倍进展风险（vs标危患者）2025ESMO前瞻性研究：其中相当一部分曾被传统分期遗漏。高危识别正从静态标志向动态病程整合演进。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略14/2601020304分层治疗策略诱导、移植、维持与复发管理04治疗·一线诱导四药联合成初治一线基石问题传统VRd三联诱导，缓解深度与生存获益仍有提升空间。对策2026版中国指南与ASCO-CCO指南一致推荐：可耐受患者优先采用CD38单抗四联方案——艾沙妥昔单抗或达雷妥尤单抗，联合硼替佐米、来那度胺、地塞米松。核心循证III期

IMROZ

研究59.7个月中位随访时长40%Isa-VRd较VRd降低疾病进展或死亡风险HR=0.60进展或死亡风险比协同机制蛋白酶体抑制剂阻断异常蛋白降解免疫调节剂增强T细胞功能CD38单抗介导直接杀伤类固醇协同增效不适合四药联合者，DRd

或

VRd

三联仍是合理替代。治疗目标升级：最佳质量与深度的缓解多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略16/26巩固治疗自体移植仍是巩固金标准四药诱导后，单纯药物缓解的深度与持久性仍有上限早期自体造血干细胞移植仍是所有适合移植患者的一线巩固金标准机制本质马法兰超大剂量化疗深度清扫肿瘤，再回输自体干细胞重建造血——是「大剂量化疗后的自我救援」，而非更换造血系统适用人群年龄

≤70岁、体能状态良好生存获益8–10年中位生存期延长至8–10年动态调整的新趋势四联诱导后

MRD阴性率达历史高位，学界正探讨深度缓解者可否推迟甚至免除移植，推动决策从「一刀切」转向基于治疗反应的动态调整。当前共识：缺乏充分前瞻性证据前，早期移植不应轻易放弃多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略17/26维持治疗来那度胺奠基维持治疗问题→对策现状诱导与移植后即使达到完全缓解，体内仍潜伏少量耐药克隆，复发风险持续存在。对策以来那度胺为基石长期维持——降解Ikaros蛋白、增强T细胞活性，单药口服耐受性良好。分层强化标危来那度胺单药，目标将微小残留病压至最低，延长无进展生存期。高危单纯来那度胺强度不足，联合硼替佐米或达雷妥尤单抗加强维持，压制高危克隆。疗程与并行维持持续至疾病进展或不可耐受毒性骨靶向辅助（双膦酸盐/地舒单抗）并行，预防骨相关事件深度缓解靠长期低强度抑制守住多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略18/26010203复发难治·治疗策略复发后换机制接力治疗01换机制重启，避免重复暴露复发后治疗核心原则：换用不同作用机制的药物，不再重复已耐药通路。02复发时机界定精细化首次复发距治疗开始<12–18

个月→早期复发，侵袭性更强，应更积极选择免疫治疗。03免疫治疗前移至首次复发CAR-T

与双特异性抗体：2026版指南明确可用于首次复发新增玛贝兰妥单抗联合方案推荐免疫治疗从末线前移至早期复发阶段「复发不是终点，而是换轨再战的起点。」04国产创新药补位多重耐药全球首个

DR4/DR5激动剂埃普奈明

已纳入

CSCO指南，为对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗均耐药的患者提供全新选择。05决策四要素既往暴露史耐药机制体能状态复发动力学多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略19/26免疫治疗前沿与展望CAR-T与双特异性抗体重塑格局05疗效与前景CAR-T实现深度持久缓解疗效突破96%–97%总缓解率anito-cel中位随访约16个月时，近三分之二患者达完全缓解或严格完全缓解；微小残留病阴性率95%。中国进展35.9个月·中位无进展生存期FUMANBA-1·三年随访·CAR-T初治患者截至2025年6月已批准三款BCMACAR-T产品，以伊基奥仑赛为代表。定位前移临床医生不再视CAR-T为末线挽救，而是在患者体能尚可时启动转诊，推动其向早期治疗前移。多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略21/26治疗策略·双特异性抗体BCMA双抗改写二线格局机制定位Teclistamab靶向

BCMA与CD3，将T细胞定向引导至骨髓瘤细胞实现杀伤；以“现货型”优势区别于CAR-T的个体化制备。临床平衡可及性高、无需个体化制备感染风险需重点管理，配合免疫球蛋白替代与预防性抗感染策略MajesTEC-3

联合方案Teclistamab联合达雷妥尤单抗，用于早期复发患者36个月无进展生存率83.4%

vs29.7%进展或死亡风险↓83%完全缓解及以上率81.8%微小残留病阴性率58.4%

vs17.1%2026年3月获FDA批准，用于至少一线治疗后的复发难治患者↓71%进展或死亡风险MajesTEC-9（单药方案）：首次在双抗领域证实总生存获益多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略22/26免疫治疗·新靶点新靶点突破BCMA耐药问题BCMA靶向治疗后，抗原逃逸成为临床耐药的重要机制。对策一：GPRC5D突破BCMA耐药的关键靶点恶性浆细胞表面高表达，独立于BCMA。talquetamab（MonumenTAL-1试验）：71%三重难治患者客观缓解率（ORR）13.6个月中位无进展生存期65%髓外病变缓解率对策二：FcRH5终末分化阶段特异性表达浆细胞终末分化阶段特异性表达，cevostamab在复发难治患者中：约54%复发难治患者客观缓解率（ORR）对策三：双靶点联合降低抗原逃逸率同时靶向BCMA与GPRC5D。RedirecTT-1研究：talquetamab联合teclistamab，髓外病变患者：57.0%36个月总生存率（OS）双靶点联合，攻克克隆异质性多发性骨髓瘤：从发病机制到诊疗策略23/26010203治疗策略·免疫治疗免疫联合与序贯策略核心趋势：免疫治疗正从单药走向组合与序贯优化TRIMM-3研究GPRC5D双抗

联合PD-1抑制剂解除T细胞抑制状态

→

增强双抗激活的杀伤效能70%总缓解率66%