中药讲座课件

1、1,中药新药研究面临的挑战及发展趋势,张艳军2011年10月,2,主要内容,一、药物研发新趋势二、中药新药研究所面临的挑战三、中药、复方研究发展趋势,3,当前西方制药行业面临的巨大压力：药物发现过程的损耗率显著增加：疗效差以及毒副作用高两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克“万络”赔2.53亿美元）。新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近4

2、0年来首次在利润上的大幅下滑。,长期以来药物发现遵循的理念：“一药，一靶，一病”的还原论方法指导西方新药研究。,一、药物研发新趋势,4,新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势,代谢组学之父,英国帝国理工大学JeremyNicholson教授指出：基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！,2003-2008FDA批准上市的新药,5,1996-2008FDA批准上市的新药,HughesB.NatureReviewsDrugDiscovery2009,8:93-6.,6,新靶标发现,新先导化合物发现,药物开发,靶标,新候选物

3、,新药,基因/功能,靶标发现,靶标确证,先导化合物发现,先导化合物优化,临床前研究,临床研究,功能基因研究,市场,锁匙学说Onegene,onedrug,onedisease,基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。,西药创新药物研究流程,7,1893年，有机化学家EmilFischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“LockandKey”principle）。,锁钥原理（Lock-and-KeyPrinciple）,8,19601982:NCIFrom114,000plantextractsof35,000samplesrepresenting1

4、2-13,000species,twodrugsyieldingeventualcommercialproductsweredeveloped:,-FromCamptothecaacuminata-Isolationpublishedin1966-FailedClinicaltrialinearly1970s-MechanismandderivativesstudiedbyNCI-supportedgranteesandSmithKlineBeecham-CommercializedbySKBinmid-1990s,Taxol,Camptothecin,-FromTaxusbrevifolia

5、-Firstcollectedin1962-Isolationpublishedin1971-Clinicaltrialsstartedin1983-CommercializedbyBristol-MyersSquibbin1994,西药筛选存在的问题,9,Pre-andClinicalTrial,DrugTargets,HighThroughputScreening,CompoundsLibrary,LeadingCompounds,NovelDrugs,Modification130(5):769-74.,ThepathfromtraditionalmedicinetoWesternpha

6、rmaceuticalisfraughtwithchallenges,TheChallengesfromTraditionalMedicinetoModernDrug,24,Lipinski规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律分子量500油水分布系数5H键供体数5N和O的总数10,按照上述原则，大部分天然产物将不符合Lipinski规则，那我们是不是说大部分的传统药物都没有临床价值呢，这显然是不正确的。因为近代药物尚存在对疾病治疗认识不全面的地方。,关于Lipinski五规则,25,现代中药研究的不足,多数现代中药没有明确的分

7、子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外6070年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新

8、药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。,26,26,NATREVDRUGDISCOV,DDT等认为多成分组合药物将成为未来药物的主流国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药已经启动多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿,21世纪是复方药物的世纪,三、中药、复方研究发展趋势,27,现代中药研制模式,28,29,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1M中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好因此中药的活性评价不能

9、采用西方标准,小分子候选药物活性标准,30,中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性,中药的多靶点作用,多靶点作用的可能机制,31,单成分作用于多靶点单一小分子的多个药效团共同发挥作用单一中药来源的多成分作用于多靶点作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高中药复方来源的多成分作用于多靶点“君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和减毒增效，契合中医药传统理论,中药多靶点作用的主要形式,32,基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸）基于随机活性筛选

10、的活性成分发现（紫杉醇）虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现基于已上市药物结构的中药活性成分的预测基于多靶点的中药活性成分的研究（重点）,中草药活性成分发现的途径,33,Pharmacology13:1546-1557.DasikaMS,BurgardA,MaranasCD.BiophysicalJournal2006;91:382-398.SridharP,SongB,KahveciyTetal.PacificSymposiumonBiocomputing2008;13:291-302.YangK,BaiH,OuyangQetal.MolSystBiol2008;4:228.SchulzM,

11、BakkerB,KlippE.BMCBioinformatics2009;10:344.,药靶组合的研究方法,38,中药靶点确认、新靶点的发现与反相药理学,在相同治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要作用的靶点。并在细胞分子基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点，而非间接作用靶点。一般，IC50值应在10mm以下，否则难以解释其临床效果。在药物研发进程中，尽管分子生物学有突飞猛进的进展，但新靶点的发现，仍然是充满悬念和漫长的过程，一个新靶点的提出及临床价值，只有在二期临床结束后才敢下初步的结论，近年，采用各种组学技术产生的新药物靶点，如雨后春笋一般，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的

12、缺点，主要原因是我们对复杂疾病的认识不够，实属“盲人摸象”。反之，中药在临床有效的前提下，找到新的作用靶点，显然成功率极高。为此，法国DoQT等人，提出了反相药理学的新概念（CurrDrugDiscovTechnol2005Sep;2(3):161-7），即先有药物再有靶点。因此，从临床有效的中药中找到新的药物靶点的可能性极大。,39,1.中药单体的研究,四、实例,40,Berberineisanovelcholesterol-loweringdrugworkingthroughauniquemechanismdistinctfromstatins,WeijiaKong,JingWei,Par

13、veenAbidi,etal.NatureMedicine,2004,10(12):1344,例-1,41,Figure-1UpregulationofLDLRexpressionbyBBRinhumanhepatomacelllines,42,Figure-2BBRincreasesLDLRexpressionbystabilizingLDLRmRNAthroughthe5proximalsectionoftheLDLRmRNA3UTR.,43,Figure-3(a)TheactivityofBBRonLDLRexpressionwasmostsensitivetoU0126.,Figure

14、-3BlockingERKactivationabolishedtheregulatoryeffectofBBRonLDLR.,Figure-3(b)BBRrapidlyactivatedERKandthekineticsofERKactivationprecededtheupregulationofLDLRexpressionbyBBR.,Figure-3(c)TheactivationofERKbyBBRisalsodosedependent.,44,Figure-4BBRreducesplasmaLDL-candincreasesliverLDLRexpressioninhamsters

15、.,Figure-4(a),Figure-4(b),Figure-4(a):TreatmentofhyperlipidemicanimalswithBBRresultedindose-dependentdecreasesinbothserumtotalcholesterolandLDL-c.,Figure-4(b):3.5-foldincreaseinmRNAanda2.6-foldincreaseinproteinhamsterliverstreatedwith100mg/kg/dofBBR.,45,Figure-5BBRloweredserumLDL-cinhypercholesterolemicpeople,Figure-6BBRtreatmentalsosignificantlyimprovedliverfunctioninthissubgroup,46,Results105:4826-4831.,中药复方的多成分多靶点作用研究,例-5,复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞性白血病