糖肽类抗生素

1、第八章糖肽抗生素的作用机制和细菌耐药第一节糖肽抗生素的结构特点和临床应用，第一章糖肽抗生素的结构特点，VMB:万古霉素；MDCV1，2:单一脱氯万古霉素；DDCV:双脱氯万古霉素；DESV:单糖万古霉素；AGLUV:无糖万古霉素；CDPm，CDPM:万古霉素结晶分解物异构体，茶氨酸的化学结构，其他任何糖肽抗生素的化学结构，微生物来源的其他任何糖肽抗生素的化学结构，微生物来源的其他任何糖肽抗生素的化学结构，2，万古霉素抗生素的临床应用，万古霉素是1956年从生产同宗菌的发酵液中分离出来的一种糖肽抗生物。在万古霉素问世的头20年，青霉素和头孢菌素等抗生素问世，万古霉素只作为治疗少数金黄色葡萄球菌引

2、起的严重感染性疾病的保存药，临床使用很少。第二，由于糖肽抗生素的临床应用，后来大量使用-lactam抗生素，因耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的感染逐渐流行，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌被认为是目前最顽固的耐药菌，几乎所有的-lactam抗生素都有耐药性，包括第三代头孢菌素。大部分4环形抗生素和氨基糖苷类等其他抗生素也有耐药性。第二，据报告，糖肽抗生素的临床应用到1982年为止，美国大型医院MRSA引起的感染从原来的2%增加到20%。国内研究表明，从1998年到2000年，耐甲氧西林金葡菌和敏感性金葡糖的比例在30%以上。ii，由于糖肽抗生素的临床应用，在这种情况下万古霉素越来越受到关注。目前临床

3、上用于治疗MRSA引起的严重感染病，被国际抗生素专家誉为“人类对难治耐药菌株的最后一道防线”和“ace抗生素”。ii，糖肽抗生素的临床应用，万古霉素(结构图，N- normethylvancomycin的国内生产)是非常重要的糖肽抗生素，它的抗菌谱窄，基本上限制在很小的部分，革兰阳性菌和一些帕利杜姆。在发现万古霉素的最初20年里，当时新出现的-内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种感染，因此没有受到关注。第二，糖肽抗生素的临床应用近年来，随着肠球菌等多药耐药肠球菌的出现，恢复了对万古霉素的强烈关注，一度打入冷宫的万古霉素又重见光明，更好地体现了其作用。万古霉素是很有价值的抗生素。但是一般来

4、说-内酰胺抗生素或其他抗菌药物治疗失败后才能使用的最后手段，临床上被用作抗菌药物的最后一道防线。第二节糖肽抗生素的作用机制，糖肽抗生素的作用机制，糖肽抗生素的抗菌作用，例如-内酰胺，却干扰了细菌细胞壁胃肽聚糖神经节苷脂的铰链，使细菌细胞溶解。革兰阳性细菌的细胞壁是由厚的肽聚糖层组成的，位于细胞质膜(内膜的外侧)。革兰氏阴性杆菌在薄的肽聚糖层外有完整的细胞外膜，防止万古霉素和替考拉宁等糖肽抗生素渗入肽聚糖。因此，这种抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构，肽聚糖的生物合成工艺。万古霉素的作用机制在细胞水平上阻碍万古霉素细菌细胞壁的合成，最终溶解细菌细胞。在分子水平上，万

5、古霉素在细胞壁合成的第二阶段(脂质结合)抑制重要的转化反应。也就是说，具有紧密交叉连接的7肽骨架，在不相交的肽聚糖链中识别N-酰基-d-al a4-d-ala5的末端D，D-di肽，并通过脂肪ii分子中的5个氢键形成高度友好的复合体，如下所示：研究结果表明，在万古霉素的作用机制的同时，有两种作用机制加强万古霉素的肽骨架和细菌细胞壁合成过程中D-Ala-D-Ala的结合。(1)万古霉素分子间的糖苷结构形成了万古霉素，万古霉素以此聚合物形式提高结构稳定性的同时，在万古霉素中保持D-Ala-D-Ala结合域(bindingpocket)和正确的结构(图)。(2)万古霉素结构的亲脂肪部分，抗生素到达细

6、菌表面，接近细胞壁合成前体。万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala相互作用时的氢键，万古霉素与细胞壁中间体相互作用时的氢键，万古霉素与N2，6-2(已知)-l-Lys-l，糖肽抗生素的两种作用机制模型，Kahne等直接抑制葡萄糖的第二作用机制，首先破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合包(即N-甲基亮氨酸部分的糖原分子通过氢键与D-Ala-D-Ala进行静电接触)，然后是N-乙酰D-Ala结果，结构破坏的氯二苯万古霉素对敏感细菌的活性如预期般大幅降低(减少了330倍以上)，但对耐药菌的抗菌活性几乎没有影响。第三节细菌对糖肽抗生素耐药的作用机制，I，抗万古霉素肠球菌、金黄色球菌的发展在20

7、世纪80年代引起了细菌耐药性的扩散，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的爆发，导致了万古霉素被广泛使用，革兰氏阳性菌受重症感染时，救命药起了反菌作用。但是随着万古霉素的广泛使用，已出现了抗万古霉素革兰阳性细菌，尤其是抗万古霉素肠球菌、抗万古霉素黄葡萄球菌，又严重威胁着人类的生命健康。(a)耐万古霉素肠球菌、VRE的迅速发展、1987年医院临床分离体中0.4%、1993年16%的新闻稿VRE会引起以高达30%的死亡率威胁生命的感染。危险的原因是感染控制措施容易失败，但目前没有使用一种或多种临床可治疗的抗生素组合。(a)万古霉素耐药肠球菌，VRE逐步增加的原因除了万古霉素耐药遗传因子可以传播；另一个重

8、要因素是使用糖肽抗生素作为动物生长促进剂，为食源性动物提供出现VRE的选择压力。(2)耐万古霉素黄葡萄球菌为解决金黄色葡萄球菌的耐药性问题，1959年将半合成青霉素抗生素甲氧西林和苯并西林投入临床使用；然而，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilliresistants taphylococcusaures，MRSA)仅两年后，即1961年在英国首次被人发现。从那以后，MRSA遍布世界各地。(b)耐万古霉素黄葡萄球菌、MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性细菌(MRCNS)感染的治疗主要限于万古霉素，尤其是对耐多药菌株MRSA的万古霉素是有效治疗的唯一选择；最近有国外对抗万古霉素黄葡萄球菌的报道，

9、但国内也没有出现类似的发现。耐万古霉素黄葡萄球菌对万古霉素的抗黄葡萄球菌(vancomycin-intermidiates)。据外电报道，随着aureus，VISA)最小抑菌浓度的提高，多药MRSA转化为VISA，因此引起的感染将使任何治疗无效。VISA已经证明来自MRSA。耐万古霉素金黄色葡萄球菌的出现只是能够明确确认万古霉素对MRSA抑菌圈变化的时间问题。1994年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径分布1997年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径分布，2000年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径分布。第二，因为细菌对糖肽抗生素产生耐药性的机制，细菌对万古霉素产生耐药性的机制，可以产生与耐药菌敏感的细菌

10、具有不同分子结构的肽类多糖前体末端多肽。D-氨-D-乳酸、D-氨-D-丝氨酸、D-丙氨酸不能结合万古霉素分子，细菌合成细胞壁，表明D-氨-D-乳酸和万古霉素的氢键，如图所示。在敏感菌中与D-Ala-D-Ala结合，在耐药菌中与D-Ala-D-Lac结合，在D-2-hyddci的C-端对糖肽抗生素耐药的肠球菌中b:与d-2-氨基丁酸混合的合成途径；c:糖肽抗生素敏感的肠球菌UDP-细胞壁五肽的合成途径；终点是d-ala-dala；取代，肽聚糖末端D-氨基-D-乳酸的合成及其万古霉素的作用。第二，对细菌对糖肽抗生素耐药的机制、对细菌产生万古霉素耐药的更精密作用机制的研究结果表明，vanA基因存在于

11、Tn1546中，被称为转座子或跳跃基因；这个转座子包含9个基因。其中两个是与循环功能相关的功能。其他7个被称为万古霉素耐药基因的“vanA基因簇。第二，细菌对糖肽抗生素产生耐药性的机制，vanA基因编码的蛋白质有VanS和VanR，这两种蛋白质负责诱导耐药性。其中，VanS似乎是检测vancomycin在环境中是否存在vancomycin或vancomy CIN对细胞壁合成的初始影响的一种探针。VanS将信号传递到VanR，这是一种反应调节剂，可以导致VanH、VanA、VanX等耐药蛋白质合成物的激活或激活。第二，细菌对糖肽抗生素产生耐药性的机制，VanS的组氨酸残基在环境中有万古霉素或肽九

12、霉素时间接产生自身磷酸化效果，其磷酸化残基转移到反应调节物VanR的甲茶氨酸的杯上；最后，磷酸化VanR作用于启动子(Pro)，开始van基因簇的转录和对糖肽抗生素耐药性的表达(见图)。控制细菌对万古霉素耐药性的机制，估计VanS的形成机制，第4节抗耐药菌的新糖肽抗生素，第一，多霉素的化学结构，多霉素由13个氨基酸组成，其中10个是一个氨基酸环，其馀3个呈线性形状排列。一、多霉素的作用机理、多霉素的抗菌机制妨碍细胞膜对氨基酸的运输，妨碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂质(LTA)的生物合成，改变细胞膜的性质。另外，还可以破坏细菌的细胞膜，流出内容物，达到杀死细菌的目的。有人报告说，由于与细胞膜结

13、合，膜电位减少，细胞内RNA和DNA的合成被破坏，最终抑制了细菌的生长。这种抗生素的抗菌活性取决于浓度，并受pH和电离钙浓度的影响。，第一，大土霉素3抗菌活性，大土霉素在体外对大部分临床革兰氏阳性菌有抗菌作用；耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、糖肽类中敏感金葡菌(GISA)、凝血酶阴性葡萄球菌(CNS)和耐青霉素肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)，首先，大藤霉素3抗菌活性，大藤霉素的抗菌活性如下。MRSA (mic50=0.25 2g/ml)，对抗青霉素肺炎链球菌(mic50=0.03 1g/ml)的卓越活性；对甲氧西林敏感、耐药的金葡菌的M

14、IC/MBC为0.5/0.5g/ml，万古霉素中等高度敏感金葡菌的MIC/MBC为2.0/4.0g/ml。一、多霉素3后效果(PAE)、多霉素能产生PAE，低于MIC浓度时能产生抗微生物效果；根据生细胞计数法，暴露在15毫克/L的大霉素12h后，由4种金浦球菌和2种肠球菌引起的PAEs分别为2.45.3h和3.5 3.9h是。荧光法测定金黄色葡萄球菌和肠球菌的PAE为6.3 6.7h是。肺炎球菌的PAEs平均为1.7h磷持续1.02.5h。在亚MIC(0.4个MIC)浓度下，金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的PAEs时间分别为3.0 12.0h、1.9 12.0 h。PAE的大小与体内多霉素结合蛋白的

15、数量非常相关。第二，雷莫拉宁化学结构，新的糖肽抗生素：收缩肽骨架，结合了17个氨基酸残基的末端和末端，这个骨架上有两个d-manon和另一个酰基氨基侧链，不同成分的侧链。第二，雷莫拉宁化学结构，第二，雷莫拉宁作用机制，特异性抑制胞壁上肽聚糖的生物合成，这种抑制方法与万古霉素和替考拉宁不同；抗菌效果是在转肽反应前，抑制UDP-N-乙酰-D-葡萄糖胺掺假作用的膜反应的抑制剂；万古霉素和茶氨酸的抑制效果主要发生在肽聚糖的扩张和交联水平，即肽聚糖生物合成的后期。二、利莫拉宁3354适应证、VRE引起的血液感染；革兰阳性蜡样杆菌引起的痢疾；葡萄球菌(glycoperptide-intermediates

16、a)和聚合酶negative staphylocci(glycoperptide-iii)，对糖肽抗生素的敏感性下降，第二，雷莫拉宁抗菌活性，体外实验结果表明，雷莫拉宁对某些耐药病原菌有相当的抗菌效果；耐甲氧西林菌株或敏感性菌株、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等MIC90值小于0.5 ug/ml。拉莫拉宁具有高抗菌活性，其最低抗菌浓度明显低于甲氧西林、万古霉素、替考拉宁。大部分病原菌(革兰氏阳性)对雷莫拉宁的敏感度高于万古霉素和替考拉宁。对PRSP和pip的抗菌活性是万古霉素的2倍，青霉素的4-64倍；没有发现利莫拉宁和其他抗生素的交叉耐药性。3，半合成糖肽抗生素，3，半合成糖肽抗生素1，糖肽抗生素结合结构域转换，万古霉素等糖肽结构肽骨架中可结合D-Ala-D-Ala的5个部位；研究人员试图通过缩短、延长、替代7肽结构1，3位数的氨基酸，改变肽骨架结构，制造具有肽骨架的新化合物，有效地与D-Ala-D-Ala