10、2010版药品GMP清洁验证培训讲义.ppt

1、清洁验证,山德士（中国）制药有限公司邓艳2011-07-29,CleaningValidation/清洁验证知识背景,基本知识GMPFDA;EU-GMP,PIC/S,WHO确认与验证洁净级别的划分和相应要求,Back,NextSlide,CleaningValidation/清洁验证-中国GMP2010要求,Back,NextSlide,第七章确认与验证第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,CleaningV

2、alidation/清洁验证,清洁与清洁验证的目标什么因素会带来污染风险清洁验证的要求是什么取样与分析方法应考虑什么因素清洁验证的步骤清洁验证流程图验证中注意事项限度计算,Back,NextSlide,清洁程序应减少风险：前面产品的交叉污染不纯物的积聚微生物污染试剂残留，催化剂与辅料清洁消毒剂的残留清洁验证的目标是确保使用的清洁程序可抑制对药物产品的安全，功效，鉴别，规格，质量的影响与污染,CleaningValidation1.清洁与清洁验证的目标,Back,NextSlide,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险Autom

3、atedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗,Back,Continue,手动清洗的可追溯性：谁，做的什么，确定程序，文档，持续的操作人员的培训自动清洗可能需进行计算机验证,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗SimpleEquipment简单设备ComplexEquipment复杂设备,简单-复杂设备专用设备：抑制交叉污染小设备部件残留（压片冲）：需用在一种产品含纺织材料的设备（如棉质过滤袋需专用，且不得使用清洁或消毒剂）生

4、产包装工序使用很多设备降低了单独的设备的限度要求,Back,Continue,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗SimpleEquipment简单设备ComplexEquipment复杂设备LowRiskProducts低风险产品HighRiskProducts高风险产品,Back,Continue,低/高风险药物（活性成分）早期中间体具有低风险最终中间体或最终原料药具有高风险,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowR

5、isk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗SimpleEquipment简单设备ComplexEquipment复杂设备LowRiskProducts低风险产品HighRiskProducts高风险产品,低/高风险药物（制剂）低风险产品：非无菌，低活性，高特性，可溶的）高风险药物;无菌，高活性，致敏的，毒性，低特性，不溶的,Back,Continue,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手

6、动清洗SimpleEquipment简单设备ComplexEquipment复杂设备LowRiskProducts低风险产品HighRiskProducts高风险产品DedicatedFacility专用设备MultiplePurposeFacility多用途设备,专用/多用途设备专用设备只处理同样原料药因此抑制活性物的残留交叉污染,Back,Continue,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗SimpleEquipment简单设备ComplexE

7、quipment复杂设备LowRiskProducts低风险产品HighRiskProducts高风险产品DedicatedFacility专用设备MultiplePurposeFacility多用途CampaignedProduction连续生产BatchwiseProduction批次生产,连续生产减少清洁活动次数-累积生产同样产品后清洁但须确定多少批次生产后需清洁,Back,Continue,CleaningValidation2.什么因素影响污染风险,LowRisk低风险HighRisk高风险AutomatedCleaning自动清洗ManualCleaning手动清洗SimpleEq

8、uipment简单设备ComplexEquipment复杂设备LowRiskProducts低风险产品HighRiskProducts高风险产品DedicatedFacility专用设备MultiplePurposeFacility多用途CampaignedProduction连续生产BatchwiseProduction批次生产LargeBatchSize大批量SmallBatchSiz小批量,大批量比小批量容许更多的残留,Back,NextSlide,Products产品生产的产品清单，需包含生产过程中的可能的产品变化（用矩阵表示）确定所谓代表活性物质应包含高活性，低溶解性,General

9、一般要求与产品，生产，设备和批量有关,CleaningValidation3.清洁验证要求,Back,Continue,General一般要求与产品，生产，设备和批量有关,CleaningValidation3.清洁验证要求,生产步骤与设备:限度是为整个产品确定，故应含：生产步骤及相关设备（含包装）限度需追溯到生产每步，及相关设备及取样面积需考虑储存条件及时间完成生产步骤时间及开始清洁程序的时间清洁后到再使用设备时间,Back,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,General一般要求与产品，生产、设备和批量有关,批量每个生产步骤需考虑，如制粒/混合终混压片

10、料斗与冲包装料斗,Back,Continue,General一般要求与产品，生产设备和批量VisualExamination目视检查目视清洁Microbiological微生物基于吸收途径和产品性质Detergents/Disinfectants清洁消毒剂最高：10ppm/计量单位（片重的10ppm),CleaningValidation3.清洁验证要求,清洁剂已知成分食品级别协议：成分工艺变更需通知,Back,Continue,General一般要求与产品，生产设备和批量VisualExamination目视检查目视清洁Microbiological微生物基于吸收途径和产品性质Deterge

11、nts/Disinfectants清洁消毒剂最高：10ppm/计量单位（片重的10ppm),CleaningValidation3.清洁验证要求,Disinfectant消毒剂使用异丙醇或乙醇因为挥发故不需测残留,Back,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,Back,Continue,如药理剂量已知，适用于制剂,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlyp

12、otent)0.1%w/wlimit千分之一原则API,DoseLimit剂量限度前一产品的最小治疗剂量在后面产品最大日剂量的1/1000治疗剂量或最小日剂量（前一产品）=200mg活性物质最大日剂量（后一产品）=2片250mg限度=200mg/(2*250mg*1000)g0.5gpertablet,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothigh

13、lypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API,Back,Continue,Limitjustification(1/1000)限度评估,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API,Back,Continue,0,1%w/w原则基于ICH对不纯物指南用在包含中间体的产品更

14、换用在一定产品家族,10ppm原则用在准确的药理剂量未知的情形下,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API,Back,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,

15、doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则APIExcipients辅料特殊处方所含的致敏或毒性,毒性物质限度计算基于物料毒性,Back,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFn

16、othighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API辅料特殊处方所含的致敏或毒性副产品/降解产物,副产品/降解产物由清洁或消毒剂产生,Back,e.g.在连续生产中累积,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性）ActiveSubstances(nottoxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API辅料特殊处方所含的致敏或毒性副产品/

17、降解产物监控合适程序显示与验证同样的结果,监控监控参数源于验证结果每次清洁后简单监控,Back,Continue,CleaningValidation3.清洁验证要求,General一般要求与产品，生产设备和批量VisualExamination目视检查目视清洁Microbiological微生物基于吸收途径和产品性质Detergents/Disinfectants清洁消毒剂max.10ppmin1dosestrength(e.g.10ppmoftabletmass)：最高：10ppm/计量单位（片重的10ppm)活性物质（非毒性，致敏性，致癌，非高活性ActiveSubstances(not

18、toxic,doselimit计量单位FDFnotallergenic,notmutagenic,10ppmlimit10PPM原则API&FDFnothighlypotent)0.1%w/wlimit千分之一原则API辅料特殊处方所含的致敏或毒性副产品/降解产物,Back,NextSlide,CleaningValidation4.取样与分析方法,一般要求取样面积应清楚定义取样点确定应基于风险评估棉签擦拭取样优先方法棉签材料与式样不能影响回收与专属性不能用在难擦拭的仪器部件,管道，软管P，阀门，密封性，等,Back,NextSlide,CleaningValidation4.取样与分析方法,

19、淋洗法取样可用在I.在线监控II.难触及的设备部件及管路但I.冲洗体积对确保结果正确诠释很关键II.不能测定残留物的位置两种方法可同时采用,具有管路和容器的系统可同时使用，在此种情况下，可将限度分开设置,Back,NextSlide,CleaningValidation4.取样与分析方法,BestPractice使用表格形式列出清洁前生产产品及清洁后产品清洁程序（怎么做，谁做等）取样地点描述,Back,Continue,CleaningValidation4.取样与分析方法,BestPractice使用表格列出清洁前生产产品及清洁后产品清洁程序（怎么做，谁做，等）取样地点描述取样中的活动描述如

20、何准备棉签从左至右两次擦拭用.湿润棉签etc,Back,NextSlide,LOQ定量限LOD检测限,CleaningValidation4.取样与分析方法,分析方法需被验证回收率LOQ&LOD符合限度及期待值其他材料影响应是专属性的，且足够灵敏应考虑取样和开始检验的时间（储存一天，一周或更长）,Back,NextSlide,应测试微生物及目视清洁度活性物质消毒清洁剂辅料（致敏或毒性）储存条件时间,CleaningValidation5.清洁验证步骤,准备清洁程序测试限度,Back,Continue,CleaningValidation5.清洁验证步骤,准备清洁程序每一生产步骤中与产品接触的表面知识产品及生产工艺（代表性物质）设备关键部件及取样程序,后续产品最小批量最小/最大重量最大日剂量前一产品最小剂量残留物毒性前一或后续产品所包含的生产设备,通常由生产，技术及QA组成的团队确认设备,Back,Continue,CleaningValidati