《肺癌骨转移治疗》PPT课件

1、肺癌骨转移治疗进展,南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵,2006-8-7,1.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.,5-yearworldprevalence,thousands1,Incidenceofbonemetastasesincancers2,Mediansurvival,Months2-4,Myeloma,144,70-95,6

2、-54,Renal,480,20-25,12,Melanoma,533,14-45,6,Bladder,1,000,40,6-9,Thyroid,475,60,48,Lung,1,394,30-40,6-7,Breast,3,860,65-75,19-25,Prostate,1,555,65-75,12-53,Morelytic,Moreblastic,恶性肿瘤骨转移的发生率,骨细胞生理学,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶骨,成骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,肺癌骨转

3、移机理种子、土壤、恶性循环,+,+,肺癌骨转移机理,不同病理类型肺癌骨转移发生率,鳞癌4870腺癌6670小细胞肺癌40,肺癌骨转移的诊断手段,曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551Kato，AnticancerRes.200525(6C):4439-4444.,肺癌骨转移常见症状,剧烈骨痛病理性骨折脊髓压迫活动严重受限高钙血症,骨转移治疗的评价指标,skeletal-relatedevents(SREs,骨相关事件)的定义：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗病理性骨折脊髓压迫骨骼手术治疗高钙血症,肺癌骨转移SREs的发生比例(%),Primarydisease(le

4、ngthoffollowup)BreastMyelomaProstateLung/OthersEvents(24months)(21months)(24months)(21months)TotalSREs6851*4948Radiationtobone43343334Fractures52372522Hypercalcemiaofmalignancy13914Surgerytobone11445Spinalcordcompression3284,*Excludinghypercalcemia9-monthdata,双膦酸盐的基本结构及分类,第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃第二代双膦酸盐类:R

5、2侧链中含氨基第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环,双膦酸盐分类,Ibandronate、Zoledronic抑制GTP结合蛋白转录后的修饰,Clodronate细胞内代谢形成ATP类似物累积,含氨基,不含氨基,破骨细胞活性降低,Relativeinhibitorypotencyinvivo,hypercalcemicrat,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,Zoledronicacid(16700),Risedronate,Ibandronate(857),Alendronate,Olpadronate

6、,Pamidronate(20),Neridronate,Clodronate(1),Etidronate,Relativeinhibitorypotencyinvitro,bonecultures,GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.,双膦酸盐类作用强度比较,双膦酸盐体内分布,双膦酸盐的作用机理,抑制破骨细胞活性破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞的成熟分化促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭RANKL的作用与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触,双膦酸盐的作用机理,干扰体液因子的释放抑制T

7、GF-、IL-6等因子的产生及释放,打破骨转移恶性循环直接或间接抗肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵抑制肿瘤血管生成与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应,双膦酸盐对肺癌骨转移的作用,缓解疼痛预防和减少SRE的发生延缓SRE发生改善生活质量,控制肺癌骨转移疼痛,控制肺癌骨转移疼痛的方法,系统抗肿瘤治疗双膦酸盐类止痛药物放疗（内照射、外照射）外科手术其他,骨痛,组胺缓激肽P物质前列腺素类K+ETTNF？神经生长因子H+,ASIC,肺癌骨转移疼痛发生机制,双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制,干扰体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防

8、止骨小梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成,口服双膦酸盐控制骨转移疼痛clodronate,66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等随机分配接受clodronate1600mg/d1年，或安慰剂1年50例患者可以评价。3个月后评价KPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显；疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。但差异无统计学意义。止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显高于治疗组(p=0.042).,PigaA,JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7.,口服双膦酸盐控制骨转移疼痛Ibandronate,564随机

9、分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰剂（277例）至96周疼痛评分(a5-pointscalefrom0=noneto4=intolerable),止痛剂(7-pointscale)QOL（EORTCQLQ-C30).,口服Ibandronate减少止痛剂增加,P=0.019,口服Ibandronate减少QOL评分的下降,P=0.032,静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛Pamidronate,21.51.00.50-0.5-1.0-1.5-2.0,36912FinalValueMonths,终评painscorebaseline：44%vs32%P=0.03,Pami

10、dronaten=185Placebon=195,Gabriel.etal.NewEnglandJourualofMedcine1996,335,1785-1791,Pamidronate90mg/月共12月,静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛Ibandronate,静脉注射Ibandronate长期维持止痛效果,P0.0005（6mg）,Body，AnnOncol2003;14:13991405,Ibandronate与pamidronate止痛疗效比较,15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate6mg/4w6mpamidronate90mg/4w6m疼痛缓解:ibandronate较pami

11、dronate明显（0-1级vs3-4级）活动能力改善：ibandronate较Pmidronate佳(8-10级vs6-8级)生活质量改善：ibandronate较Pmidronate明显（8-10级vs6-9级）,静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛Zoledronic,49为NSCLC,RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.,静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛,基线疼痛评分分别为3.6分（zol），3.4分（placebo）第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐渐增加，同时生活质量评分下降。但两组之间无明显差异。,静脉滴注

12、双膦酸盐缓解骨转移疼痛Zoledronic,实体瘤骨转移609例，既往未使用过双膦酸盐Zoledronic4mg/3-4w，最多12次评价指标：VAS（100mm）止痛药消耗量24w后分析,ASCOAnnalMetting，2004，AbstractNo:8140,静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛,P0.0001,P0.0001,负荷剂量Ibandronate改善肺癌骨转移疼痛,疗效评价标准：良好-疼痛减轻90%以上较好-疼痛减轻50%-90%,满意-疼痛减轻25-50%无效-疼痛减轻小于25%.,9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗,第2天：疼痛控制满意9/9第3天：疼痛控制较好为6/

13、9第4天：良好4/9，好-4/9满意-1/94周后：良好6/9，好-2/9满意-1/9所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望,负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的转移性骨痛,12例女性,6例男性(乳腺癌、肺癌等)接受相当于吗啡400mg/日止痛剂治疗仍有中重度疼痛给予强化剂量Ibandronate治疗：4mg/日静脉注射，连续4天(总剂量16mg)第0,7,21和42日(或死亡)进行疗效（VAS评分）评估,ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592.:,负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的骨转移性疼痛,ManciniI,JCO，2004;22:

14、3587-3592,P.05P.001P.0001.,控制和减少骨相关事件,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,49为NSCLC,RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,Ibandronate减少骨相关事件,Ibandronateiv6mg/3-4w,96周，154例,Ibandronatepo50mg/日,96周，287例,安慰剂,96周，158例,安慰剂,96周，277例,Ibandronate减少骨相关事件,静脉注射（次/人年）口服（次/人年）6mg安慰剂P值50mg安

15、慰剂P值SMPR1.191.480.0040.951.180.004脊柱骨折0.710.820.0230.580.630.093非脊柱骨折0.720.810.3960.600.610.246需放疗0.911.090.0110.730.980.001需手术0.560.620.0750.470.530.037,BodyJJ,BrJCancer2004;90:11331137.BodyJJ,AnnOncol2004;15:180,双膦酸盐减少SREs发生风险荟萃分析,非脊柱骨折危险减少35%脊柱骨折危险减少31%放疗需要减少33%高钙血症风险减少46%骨转移部位的手术需要无明显减少脊髓压迫风险无明显

16、减少,Ross,etal.2003;327;469BMJ,双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险荟萃分析,治疗时间（月）研究数病例数ORPvalueRadiotherapy6-11419030.600.000112-241026900.540.001Non-vertebralfractures6-11419030.750.17912-17414300.680.031Orthopaedicsurgery6-11315260.920.86612-17313960.610.05418-24327530.520.0672427530.490.013Hypercalcaemia6-11519160.420.

17、0032427530.420.0001,Ross,etal.2003;327;469BMJ,双膦酸盐使用途径与疗效的关系荟萃分析,静脉滴注口服nORPnORP脊柱骨折25430.690.0096950.680.032非脊柱骨折29470.780.0187290.590.024混合骨折25430.640.00016320.930.89放疗29470.660.00011930.390.228整形手术25700.700.086高钙血症29300.400.00310640.780.263,Ross,etal.2003;327;469BMJ,不同双膦酸盐对SREs的作用,静脉滴注双膦酸盐：帕米膦酸钠：除

18、脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效口服双膦酸盐：氯膦酸钠的对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；口服依班磷酸钠显示出较好控制和延缓SRE的作用,双膦酸盐的副作用,双膦酸盐的副作用,发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有肌肉、骨关节酸痛（10%）发热部位硬结、发红及疼痛(18%)低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见颌骨坏死（6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见,口服双膦酸盐的消化道

19、副作用,治疗腹泻恶心呕吐食道炎时间（）（）（）（）placebo3y82310Clodronate3y152211placebo1.40.7Ibandronate4y3.52.1,：腹泻与安慰剂相比有显著差异,双膦酸盐相关性肾功能损害,双膦酸盐n肾功下降(%)肾损害事件HR6m18m（次/人年）MMZoledronic12221.753.81.832.6Pamidronate9022.950.00.78未用21317.033.7BreastcancerZoledronic31215.8420.931.4Pamidronate16615.6400.81未用28627.316.9,2006ASCOAnnualMeeting,564/17515,双膦酸盐相关性肾功能损害,