第二章药物设计基本原理和方法.ppt

1、1,第二章药物设计基本原理和方法,BasicPrinciplesofDrugDesign,2,主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化,3,一、新药开发的两阶段,先导化合物的发现（LeadGeneration）先导化合物优化（LeadOptimization）两者相辅相成,NCE,leaddiscovery,leadoptimization,4,先导化合物Leadcompound,简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点,5,先导化合物Leadcompound,Achemicalstructureors

2、eriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.,6,二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery,7,（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有

3、突破性药物作先导,1、改进和优化已有药物,FirstStrategy:Improvementofexistingdrugs,8,（1）用药物的副作用开发新药,药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药,9,如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例

4、。,（1）用药物的副作用开发新药,10,异丙嗪的镇静作用,异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine),11,（2）药物代谢研究得到先导物,药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物,12,百浪多息（Prontosil）,磺胺类抗菌药,（2）药物代谢研究得到先导物,13,（3）以突破性药物作先导,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破

5、性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物,Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.,14,“Me-too”药物,特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的

6、捷径。,15,Me-toodrug,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,16,二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery,17,2、筛选,广泛筛选Extensivescreening随机筛选RandomScreening中间体筛选Thescreeningofsynthesisintermediates高通量筛选High-throughputscreening虚拟筛选Virtualscreening,SecondStrategy:SystematicScreening,18,Virtualscreening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为ins

7、ilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,19,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。,20,ADMET,ADMET(药物的吸收,分配,代谢,排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛

8、选中十分重要的方法。A：吸收AbsorptionD：分配DistributionM：代谢MetabolismE：排泄ExcretionT：毒性Toxcity,21,二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery,22,3、利用自然界生物资源,天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物,ThirdStrategy:Exploitationofbiologicalinformation,23,目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。天然生物活性物质的特点新

9、颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,24,南美洲古柯,普鲁卡因（Procaine）,天然生物活性物质作为先导物,25,结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）,天然生物活性物质作为先导物,从红豆杉树皮中分离出的抗癌药紫杉醇,26,天然生物活性物质作为先导物,1929年，英国医生Fleming发现青霉素，从此揭开了青霉素研究的序幕。,27,天然生物活性物质作为先导物,海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物。,28,二、先导化合物的发现Appr

10、oachesforleaddiscovery,29,4、合理药物设计FourthStrategy:Plannedresearchandrationalapproaches,以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。基于机理的药物设计Mechanism-baseddrugdesign基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesign,30,H1受体拮抗剂类的抗过敏药H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。,西咪替丁（Cimetidine）,Mechanism-baseddrugdesign,组胺,西咪替丁,31,St

11、ructure-baseddrugdesign,血管紧张素转化酶抑制剂ACEI,32,传统药物化学的主要方法:1、烷基链或环结构改造2、生物电子等排3、前药4、软药5、硬药6、孪药,三、先导化合物的优化LeadOptimization,33,1、烷基链或环结构改造AlterationsofCompoundwithAlkylorRing,同系物引入烯键环结构的改变官能团的改变,34,2、生物电子等排Bioisosteris,电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活

12、性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体,35,药物设计中常用的生物电子等排体,36,生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：,第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。,me-toodrug,37,第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。,生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：,38,3、前药（Prodrug）,药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏

13、，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！,39,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛,40,生物前体（bioprecursor）,非甾

14、抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,41,载体连接前药,42,载体连接前药,将药物分子和一个叫“二氢吡啶”的载体连在一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入血脑屏障进入大脑,43,利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性提高药物的选择性增加药物的稳定性延长药物作用时间改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的溶解性降低药物的毒副作用,前药设计目的及作用：,44,4、软药（Soft-drug）,“硬药”（harddrug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生“软药”（softdrug）容易代谢失活的药物使药物

15、在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用,45,阿曲库铵（Atracuriun）,在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解避免肌肉松弛药的蓄积中毒,46,孪药TwinDrug,孪药（twindrug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式,47,一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。,孪药设计方