侵袭性真菌病2012-10研一.ppt

1、侵袭性真菌疾病的早期诊断和治疗，延安大学附属医院杜燕玲，侵袭性真菌疾病的流行病学资料实验室检查侵袭性真菌疾病的高危因素侵袭性真菌疾病的临床诊断侵袭性真菌疾病的治疗，近年来，随着恶性肿瘤、免疫缺陷病的增多，各种移植患者的增多，广谱抗生素的长期应用，留置导管的增多等因素，IFD在国内外的发病率逐年上升，死亡率也很高。与国内较有影响的指南相比，2007年中华医学会重症学会2007年发布的2006 中华内科杂志侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则(草案)2007 中华内科杂志血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南(修订版)重症患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南2007年发布的2010 3

2、010肺真菌病诊断和治疗专家共识。 国外指南，欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组的2008年侵袭性真菌病修订定义和美国变态反应和感染性疾病学会(EORCT/MSG)的2008年美国感染性疾病学会(IDSA)的2009年“曲霉病诊断和治疗指南”IDSA“念珠菌病诊断和治疗指南”，侵袭性真菌感染(IFI)，以前称为侵袭性真菌感染(IFI)，是指真菌直接侵入(非寄生虫性、过敏性和毒性)深层组织并引起病理损害的疾病。 它是医院感染的常见类型之一。侵袭性肺真菌病，根据国内指南分为原发性和继发性两种类型：原发性是指免疫功能正常的患者发生的肺真菌病，如肺隐球菌病、组织胞浆菌病等。继发性指发生在免疫

3、功能低下患者中的肺真菌病，如肺曲霉病、肺念珠菌病和肺锥虫病。真菌广泛存在于自然界的土壤、水、空气和有机物中。根据菌落形态，分为三大类：霉菌(曲霉属和毛霉属)、酵母(念珠菌属和隐球菌属)和双相真菌(组织胞浆菌属、球孢菌属和副球孢菌属)。根据感染部位，分为浅表致病菌和深部致病菌，根据致病性，分为条件致病菌和致病菌。浅部真菌病是指皮肤角蛋白组织(包括角质层、角质层、毛发等)的感染。)，而深部真菌病是指涉及皮肤、皮下组织、甚至全身组织和器官的感染，后者也称为播散性感染，预后更严重。引起深部真菌病的条件致病菌包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉等。致病真菌主要包括组织胞浆菌病、球虫、皮炎出芽菌、足癣、孢子菌

4、等。念珠菌属仍然是侵袭性真菌病最常见的致病真菌。侵袭性念珠菌病的归因死亡率高达47%。念珠菌病管理临床实践指南-美国传染病学会-idsa 2009，pappaspgetal。clinicalinfectioseises 2009。48:050335。范围(病原菌的流行病学调查和控制)，1995-2001年；在2652例患者中，凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、肠杆菌科、假单胞菌属的发病率为014119875，死亡率为3342535242836，国外医院血源性感染的发病率和死亡率均为Wisplinghofetal胎儿。2003年临床感染病例；白色念珠菌是念珠菌属

5、中最重要的病原体，1。苏芳等。中国医院感染学杂志。2006，16(4):445-447 .2004年6月至2005年3月，北京朝阳医院分离鉴定了350份深部真菌感染标本。结果1、3、非白氏菌、曲霉菌等真菌的检出率逐年上升。6:21-27.2、PfallerMAetal。JClinMicrobiol.200745:1735-1745.3。AmJRespirCritCareMed.20041703336621-625。近年来，非白色念珠菌的检出率逐年上升。1新生隐球菌是最常见的非念珠菌酵母菌，检出率为33.2%。曲霉菌感染的发生率远高于美国1980年至1997年的实际临床发现3、发病率(%)、发病

6、率*、尸检检出率*、127/1850、27/46、百分比(%)、侵袭性真菌感染死亡率。麦克尼尔默塔尔。Clininfectdis.200133: 641-647，1981，1986，1991，1996，0.0，0.6，0.4，0.2，每100，000人口的死亡率，曲霉属，其它真菌，念珠菌属，侵袭性曲霉病的死亡率逐年增加，侵袭性真菌疾病的流行病学数据，侵袭性真菌疾病的高危因素的实验室检查，侵袭性真菌疾病的临床诊断，侵袭性真菌疾病的治疗，侵袭性真菌疾病的主要高危因素，侵袭性真菌病的高危因素使用广谱抗生素用于中心静脉插管、外科手术、糖尿病的多部位念珠菌定植、血液恶性肿瘤的长期激素治疗、慢性阻塞性肺病

7、、多器官衰竭、严重粒细胞缺乏症、器官移植和入住重症监护室的免疫功能低下患者、美国器官移植的真菌感染率(1998)。 肾移植：0-20%肝移植：4-42%胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%小肠移植：33-53%，中性粒细胞减少：中性粒细胞绝对减少和持续时间是真菌侵袭的主要因素。约60%的中性粒细胞减少症患者和静脉营养支持患者有真菌感染。广谱抗生素的长期使用：已证明大多数真菌性患者的主要致病因素是广谱抗生素的大量使用。宿主粒细胞吞噬功能下降，胃肠菌群失衡，念珠菌大量增殖，抗生素使用7天，联合使用3种以上抗生素。对于重症监护室患者，使用抗生素后平均13.5天，泌尿系统可出现光滑念珠菌感染。体

8、内留置导管：包括：中心静脉插管、气管插管、气管切开术、导管等。破坏皮肤粘膜屏障的保护作用；损伤血管内皮，增加念珠菌粘附的机会，营养液的输入会促进念珠菌的生长。腹部大手术会破坏胃肠粘膜屏障，使真菌容易侵入血液循环系统和器官。肠道运动的破坏导致念珠菌在肠道内大量繁殖，并增加念珠菌血症的发病率。大约25%的患者在腹部大手术后3周内出现念珠菌血症。二度或三度烧伤或面积大于50%(人工心脏瓣膜置换术)的长期住院或在重症监护室的危重患者：目前的研究发现，患者平均住院时间为18天，易发生念珠菌血症。70%的真菌感染患者曾多次住院。这种疾病非常严重，身体的免疫功能下降，各种因素都可能导致真菌感染。念珠菌是重症

9、监护室第四常见病原菌。侵袭性真菌病的流行病学资料实验室检查侵袭性真菌病的易感因素临床诊断侵袭性真菌病的治疗侵袭性真菌病实验室检查直接镜检(涂片)和培养：标本分为两种类型：无菌(血液、胸水、经皮穿刺标本)、污染(痰、咽拭子、无保护的纤维支气管镜标本)。组织病理学：检测“金标准”血清抗体：检测用于晚期或回顾性诊断的血清抗原：最常用的是1，3-D葡聚糖抗原(g试验)、半乳甘露聚糖曲霉抗原(GM)、隐球菌荚膜多糖抗原等。分子生物学方法：实时荧光聚合酶链反应技术用于检测血液和BALF中的曲霉菌特异性DNA片段，具有良好的灵敏度和特异性。但假阳性率较高。直接显微镜检查，对于念珠菌，如vis真菌培养对念珠菌

10、和无菌标本的阳性培养有诊断价值。开放场所标本的阳性培养应与直接显微镜检查结果相结合。如果在直接显微镜检查下没有发现假菌丝，应仔细考虑。阳性培养的曲霉、BALF和无菌标本具有诊断价值。痰培养阳性意义不大。组织病理学检查，病理组织发现真菌是诊断真菌感染的“金标准”,但阴性病理学并不排除真菌感染，而且病理学不能完全确定真菌的类型，但必须同时培养和鉴定。最近的研究表明，免疫组织化学可以准确识别组织中的真菌种类。抗原检测，1，3-D葡聚糖抗原检测(G试验):1，3-D葡聚糖是真菌细胞壁的一种成分，检测样品为血液、脑脊液和BALF。除了隐球菌。曲霉半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验):半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁

11、的组成成分之一，对曲霉感染具有良好的特异性和敏感性。特别是，动态监控比单一检测更重要。隐球菌荚膜多糖抗原：对隐球菌感染的早期诊断非常重要。影像学检查，CT表现：多样，特异性差，肺部念珠菌病主要为实变和渗出，肺曲菌病多为晕征和新月征，以空洞多见。曲霉菌肺炎、念珠菌肺炎的X线表现，典型的肺念珠菌病的X线表现：支气管肺炎类型特征：高密度，相对清晰的边界，沿支气管分布，典型曲霉菌病的影像表现：早期结节实变影伴晕征，液化，后肺实变区空洞或新月征，当前诊断方法的优点，Walshtjal。临床感染。2008年；46:327-60。现存问题。临床感染。2008年；46:327-60。，综合宿主、临床特征、微生

12、物学和组织病理学也可作为诊断真菌感染的依据。影像CT检查和血清学抗原检测对早期诊断具有重要意义。侵袭性真菌病的流行病学资料实验室检查侵袭性真菌病的易感因素侵袭性真菌病的临床诊断侵袭性真菌病的治疗侵袭性肺真菌病的诊断宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学和IFD临床诊断应充分结合宿主因素，但肺部感染或非感染性疾病引起的其他病原体除外。IFD诊断因素、宿主因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学、宿主因素、外周血中性粒细胞减少症：中性粒细胞计数 38或36，伴有下列情况之一：持续中性粒细胞减少症发生在(10d)前60天内；天数)；(2)在此之前30天内接受或正在接受免疫抑制治疗；(3)有侵袭性真菌

13、感染史；患有艾滋病；有移植物抗宿主病的症状和体征；连续应用类固醇激素3周以上；慢性基础疾病或外伤、术后长期重症监护室、长期机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等。IFD的诊断因素、宿主因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学和临床特征如下：(1)侵袭性肺曲霉菌病的胸部x线和CT影像学特征如下：早期出现结节状实变，胸膜下密度增高，几天后病灶周围可出现晕征，约几天后出现肺实变区液化和坏死，并出现空洞阴影或新月征；肺囊虫肺炎的胸部CT影像特征为：双肺均有磨砂玻璃样间质性肺病，并伴有低氧血症。次要特征：肺部感染的症状和体征；(2)影像学上出现新的肺浸润影；(3)持续发热96小时IF

14、D诊断因素、宿主因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学和微生物学检查：合格痰直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；BALF的直接显微镜检查显示菌丝和阳性真菌培养。痰培养阳性或BALF直接镜检或培养新隐球菌；在BALF或痰液中发现了肺囊虫的包囊、滋养体或囊内小体。血样连续两次检测呈阳性。血样G检验连续两次呈阳性。血液和胸水样本中隐球菌抗原呈阳性。血液样本中真菌抗体的测定作为疾病动态监测的指标具有临床意义，但不能用于早期诊断。血液样本中真菌的各种聚合酶链反应检测方法，包括两步法、套式聚合酶链反应和实时聚合酶链反应，敏感性高但易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。IFD的诊断因素、宿主因素、临床特征

15、、微生物检查、组织病理学、组织病理学，病理标本可通过支气管镜肺活检、经皮肺活检和开胸肺活检获得。病理染色对检查结果至关重要，包括常规he染色和PAS染色。IFD的三级诊断，IFD的三级诊断，IFD的诊断，由于一种宿主因素引起的肺部感染的至少一个主要或两个次要临床特征，以及随后的一个微生物或组织病理学基础，IFD的微生物或组织病理学基础的诊断，霉菌：在肺组织标本中检测到菌丝或球粒，并发现相应的肺组织损伤。肺组织标本、胸水或血液中霉菌的阳性培养。在酵母肺组织样品中检测到酵母细胞和/或假菌丝。肺组织标本、胸水或血液酵母培养阳性，或显微镜检查发现隐球菌。在尘肺的肺组织标本、支气管肺泡灌洗液或痰液的染色

16、中发现尘肺囊肿、滋养体或囊内小体。三级IFD诊断、IFD临床诊断、至少一个主要或两个次要临床特征的肺部感染由一个宿主因素引起、一个微生物学检查基础、三级IFD诊断、IFD建议诊断、至少一个主要或两个次要临床特征的肺部感染由一个宿主因素引起、注：*原发性患者可能没有宿主因素、肺组织、胸液、血真菌培养阳性(除肺孢子菌外)， IFD三级诊断、侵袭性真菌疾病的流行病学资料、侵袭性真菌疾病的易感因素实验室检查、侵袭性真菌疾病的临床诊断、侵袭性真菌疾病的治疗、深部真菌感染的防治策略、高危患者、诊断、诊断、预防性治疗、经验性治疗、早期治疗、针对性治疗、感染病程和早期治疗可显著降低患者死亡率，P=0.0009

17、。 在血培养采集日*、血培养采集后1天*、血培养采集后2天*、血培养采集后3天*、41.4%、死亡率(%)、*应在采集第一次阳性血培养的血样后开始计时。KeWinW . etal . Clininfectdis . 2006；美国传染病协会(IDSA)念珠菌病治疗指南指出，侵袭性念珠菌病缺乏早期诊断工具，有效的预防和治疗(包括经验性治疗)可能挽救更多患者的生命，而侵袭性念珠菌病的治疗、预防和治疗的指导原则应以体外药敏结果为基础。中国卫生部治疗深部真菌感染的原则：抗真菌感染的疗程一般为6-12周或更长。治疗时机的控制需要参考三个基本因素，即基础疾病的类型和严重程度、临床感染的紧迫性和严重程度、肺真菌病的类型和诊断水平。总的原则是不仅要抓住机会，还要避免过度诊断和过度治疗。如果在5至7天的经验