细胞信号转导

1、.,细胞信号转导,.,细胞信号途径的组成,.,概述,细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。,.,细胞通讯方式,分泌化学信号进行通讯内分泌（endocrine）、旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）、化学突触（chemicalsynapse）；接触性依赖的通讯间隙连接实现代谢偶联或电偶联,.,分泌化学信号进行通讯,.,旁分泌,分泌的信号分子作用于邻近细胞的细胞间的近距离传递方式。,.,旁分泌因子,1成纤维细胞生长因子（FGF）家族2Hedge

2、hog家族3Wnt家族4TGF-超家族：包含TGF-B家族，activin家族，BMPs，Nodal蛋白，Vgl蛋白和其他几个相关的蛋白质。,.,成纤维细胞生长因子(FGF)和RTK信号通路,大多数生长因子的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体家族，包括表皮生长因子(EGF),成纤维细胞生长因子(FGF),神经细胞生长因子(NGF)，血小板源生长因子(PDGF)，血管内皮细胞生长因子(VEGF)，胰岛素，胰岛素样生长因子(IGF)，Ephrin.,.,酪氨酸激酶受体（RTK）,属于单跨膜受体，其共同特征是细胞内部分带有酪氨酸激酶结构域，具有酪氨酸激酶活性。不同的生长因子受体在结构上也有差异。,.,S

3、OS(sonofsevenless):一种鸟嘌呤核苷酸释放因子、富含脯氨酸。Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。磷酸化的Grb2可与下游的SOS结合形成复合体、使SOS磷酸化。结构域SH3结合，促使Ras的GDP交换成GTP。,.,Ras蛋白Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。Ras是原癌基因（ras）产物，分子量为21KD，故又称P21蛋白，类似于G蛋白的G亚基。它的活性与其结合GTP或GDP直接有关，Ras与GDP结合时无活性，但磷酸化的SOS可促进GDP由Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活

4、化,.,.,.,RTK信号通路过程,RTK与相应配体结合后，会发生二聚体化。RTK相互催化，在多个位点发生磷酸化。RTK被磷酸化后激活GNRP，进而激活Ras信号途径Ras-MAPKKK(Raf)-MAPKK(MEK)-MAPK(ERK),.,JAK-STAT信号通路,成纤维细胞生长因子也能激活JAK-STAT级联，这个途径在血细胞分化，肢体的生长以及牛乳中酪蛋白基因的激活中极其重要。STAT信号通路对人类胎儿骨骼生长的调节很是重要。过早地激活STAT通路的突变会涉及一些严重的侏儒症，例如致命的致死性侏儒，其中肋骨和四肢骨的生长板不能增殖。因而新生儿肋骨不能支持呼吸导致死亡。这种遗传病变是与基

5、因编码成纤维细胞生长因子受体3有关（FgfR3）,.,JAK,JAK即JanusKinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。该族成员有7个同源区(JH17),其中JH1区为激酶区,JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同,JAK内无Src同源区2(SH2)结构,因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活。,.,STAT,STAT即Signaltransducersandactivatorsoftranscription(信号传导及转录激活因子),含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STA

6、T被磷酸化后,发生聚合成为活化的转录激活因子形式,进入胞核内与靶基因结合,促进其转录。现在已克隆成功4种JAK(JAK13和Tyk2)与6种STAT(Stat16)。,.,.,JAK-STAT信号通路过程,JAK与相应受体结合配体与受体结合引起受体二聚体化使与膜受体结合的JAK分子相互接近而发生磷酸化活化的JAK可磷酸化相应的受体膜内部分的一些酪氨酸残基为STAT提供结合位点STAT进而与受体结合，被JAK磷酸化而激活进入细胞核调控基因表达,.,Hedgehog家族及其信号通路,Hedgehog（Hh）家族蛋白是一类分泌性信号分子，在动物发育过程中具有重要作用。果蝇的Hedgehog信号途径在

7、体节形成中起重要作用，脊椎动物Sonichedgehog(shh)参与了神经系统的背腹轴图式形成以及肢的发育；Indianhedgehog(Ihh)参与了骨骼的发育。,.,.,Hedgehog信号通路过程,在没有Hh配体时，Smo没有活性，Ci蛋白与Cos2，Fused和Su（Fu）形成一个复合体并结合于微管之上。Ci进而被PKA磷酸化Slimb依赖性的被蛋白酶分解其产物是一种转录抑制因子，可进入细胞核抑制Hh靶基因转录。Hh与Patched结合时，Patched发生构象的改变，对Smo的抑制解除，Smo的活化促进复合体的磷酸化进而从微管解离下来，同时可抑制PKA活性，从而抑制Ci的裂解。完整

8、的Ci进入细胞核并结合转录激活辅助因子CBP，激活相应Hh靶基因的表达。,.,Wnt家族及其信号通路,Wnt家族是一类富含半胱氨酸的糖蛋白家族。在脊椎动物体内该基因家族中至少有15名成员。Wnt蛋白是在建立昆虫的极性和脊椎动物四肢，促进干细胞的增殖，在泌尿生殖系统发育中起关键作用。,.,B-catenin是该途径的效应因子。它具有两种功能，一方面对于细胞连接有重要作用，另一方面，存在细胞中可溶性B-catenin可参与Wnt信号转导。GSK3：糖原合成激酶，在没有Wnt信号时，GSK3将磷酸基团加到B-catenin氨基端的丝氨酸苏氨酸残基上。使磷酸化的B-catenin被降解APC：一种抑癌

9、基因，其突变引起良性肿瘤，APC蛋白的作用是增强复合体与B-catenin的亲和力。Axin:一个支架蛋白，具有多个与其他蛋白作用的位点，能将B-catenin，GSK3，APC等结合成复合体。,.,.,Wnt信号通路过程,当Wnt信号没有被激活，细胞质内的B-catenin与多种蛋白形成复合体，包括GSK3，APC，Axin。B-catenin被GSK3磷酸化后通过泛素途径降解。细胞核内TCF与转录抑制因子Gro结合而抑制相应基因的转录。当Wnt与配体Fz（LRP6）结合时，会诱导Axin与LRP6胞内部分结合，使蛋白复合体解聚。Fz通过Dsh抑制GSK3活性，使B-catenin不被降解而

10、在细胞中积累进入细胞核。与T-细胞因子家族转录因子一起激活靶基因。Wnt与Fz结合通过Dsh同时激活Rac和RhoA，RhoA的激活需要Daam1作用。Rac进而激活JNK，而RhoA激活Rock。后两者再激活其下游效应因子。最终引起细胞骨架的重排和转录水平的变化。,.,TGF-超家族及其信号通路,TGF-即转化生长因子，成员包括30多个，可分为TGF-，BMP，Activin等亚类。TGF-在早期发育起着关键作用，如TGF-1,2,3,5参与了细胞外基质的形成和细胞分裂的调节：BMP因子在脊椎动物及果蝇背腹轴图式形成中具有重要作用；Nodal(BMP因子亚类)在脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及

11、左右轴的建立起着关键作用。,.,.,.,.,I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内,.,.,.,TGF-信号通路过程,TGF-与II型受体结合I型受体也加入复合体中II型受体会磷酸化I型受体GS区，使其活化I型受体被激活后磷酸化R-Smad活化后的R-Smad与Co-Smad（Smad4）形成复合物转运至细胞核内调节靶基因的表达,.,近分泌,膜结合型或基质结合型细胞因子可直接与邻近细胞所表达的相应受体结合，此种作用方式在胚胎发育和造血调控中具有重要意义。,.,Notch信号通路,Notch基因编码高度保守的细胞表面受体在神经细胞的分化和动物体节的发育起重要作用Notch信号影响细胞正常形态发生的多个过程多能祖细胞的特化细胞凋亡细胞增殖细胞边界形成,.,Notch配体：Delta/Serrate/LAG-2DSL家族单次跨膜蛋白起始Notch信号Notch受体：以二聚体形式存在两个亚基胞外亚基(ECN)跨膜亚基(NTM),.,.,Notch信号通