肾小球肾炎的发病机理各论.ppt

1、肾小球肾炎的免疫学发病机理(各论),急性肾小球肾炎(急性链球菌感染后肾炎，APSGN),病理：LM，IF，EM发病机理：1.传统的观点：类似慢性血清病模型，为CIC发病机理；目前认为主要为InsituIC和CIC的发病机理。2.病因学：传统的观点是认为溶血性链球菌的细胞壁蛋白(M蛋白)，而目前则认为是胞浆蛋白和分泌蛋白现集中纤（维蛋白）溶酶(plasmin)两个受体蛋白：SPEB(链球菌致热性外毒素B)及其前体酶原，是一种阳离子的链球菌抗原；GAPTH(3-磷酸甘油醛脱氢酶)，原称内链素(endostreptosin)。3.补体激活途径：旁路激活途径，MBL途径(mannan-bindingl

2、ectinpathway)。,补体活化的MBL途径,补体活化的MBL途径(mannan-bindinglectinpathway)，亦称甘露聚糖结合凝集素途径。在病原微生物感染早期，体内M和PMN可产生TNF-,IL-1和IL-6，从而导致机体急性期反应，并诱导肝细胞合成和分泌急性期蛋白，其中包括MBL。MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，与C1q结构类似。MBL首先与病原微生物的糖类配体结合，其构象发生改变，激活与之相连的MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MBLassociatedserineprotease,MASP)。两种MASP(1,2)具有类似C1s的作用，继而形成C3转化酶,其后途径与经典途径

3、相同。这一途径称为MBL途径。,膜性肾病(membranousnephropayhy),病理：LM，IF，EM.发病机理：1.原位免疫复合物发病机理：外源性种植抗原，低亲和力CIC解离后在上皮细胞侧再形成IC，足细胞膜的自身成分为抗原;经典的Heymann肾炎和阳离子BSA肾病与人类MN的病理改变和临床表现极为相似；晚近证实先天性膜性肾病，其抗原是足细胞的自身抗原-NEP(neutralendopeptidase,中性内肽酶)。2.由Th2体液免疫反应导致IgG和补体在GBM上皮细胞侧沉积。3.经典或旁路途径激活补体，导致MAC(膜攻击复合物，C5b-9)，可刺激足细胞释放炎症介质引起GBM损

4、伤和蛋白尿。,Th1和Th2细胞生物学比较,膜增生性肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis),病理：可分、型;LM,IF,EM.发病机理：I型：CIC沉积于系膜区和内皮下，通过经典途径激活补体，导致C5a、调理素(C3b)和MAC(C5b-9)形成，C3、C4其中部分介导C4NeF活化，另一部分介导MBL补体活化途径。38%患者C3型(DDD)：Deposit可能原位变性的GBM，发生半乳糖残基的改变。由于C3NeF存在或H因子缺乏，补体旁路途径持续、过度活化，导致C382%患者C3型:发病机理除上皮侧有ED外与I型相同，NFt(终末期肾炎因子)参

5、与；NFt可缓慢活化C3，活化终末期补体成分，导致MAC(C5b-9)57%患者C3,IgA肾病,病理：以免疫病理特征命名，以系膜增生性肾炎为主要病理类型，可涉及几乎所有增生性病变。发病机理：1.既往传统的认为与粘膜免疫有关，现认为骨髓源性IgA。理由：血清中IgA1，粘膜免疫反应；系膜区沉积的IgA为IgA1；系膜区沉积物未证实IgA的分泌片。2.IgA肾病患者血清中IgA1的绞链区存在糖基化缺陷：这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除，导致血循环浓度增高；并有自发聚合倾向形成多聚IgA1，或与抗结构异常IgA1的自身抗体形成抗IgA1的IC，进而沉积在肾小球系膜区；IgA肾病患者血

6、循环中多聚IgA1或抗IgA1的IC与系膜细胞有较高亲和力，两者结合后，诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致IgA肾病病理改变和临床状。3.旁路途径激活补体参与系膜细胞增生的重要细胞因子包括PDGF、TGF等。,分泌型IgA和血清型IgA的区别,IgA1绞链区构成及其糖基化,N乙酰半乳糖胺半乳糖涎酸,微小病变肾病(minimalchangedisease),病理：LM，IF，EM.发病机理：1.非免疫复合物介导：无IC沉积，无ED。2.细胞免疫介导：患麻疹后(对细胞免疫有强烈抑制作用)NS可改善或恢复；发病与淋巴瘤、特别是霍奇金病相关；对免疫抑制剂有较好的迅速反应；用MCD患者T细胞形成的

7、杂交瘤可分泌因子引起大鼠严重蛋白尿和足突消失;患者血循环中通透性因子可引起蛋白尿和足突消失；有Th2亚群活化证据：IL-4、IL-13。3.主要损伤靶目标为足细胞：DG(dystroglycan,（肌）营养不良（蛋白）聚糖，一种粘连分子，足细胞附着于GBM的锚)仅在MCD时减少，经强的松冶疗后恢复；NPHS1基因(编码nephrin)突变引起芬兰型先天性NS，病理类似MCD。,足底区,足底区,DG(dystroglycan)31整合素中间分子：UtrophinT(talin)、V(vinculin)、P(paxillin),局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulo

8、sclerosis),病理：门部型、细胞型、顶部型、塌陷性、非特殊型FSGS.IF:非特异性IgM沉积外，一般无IC沉积；EM：足突融合，足细胞空泡变性及与弥漫消失,足突与GBM的分离。发病机理：1.FSGS并非IC介导的肾小球疾病，目前国内外研究结果均指出是FSGS一种足细胞病。2.足细胞主要生物学特征和功能：3.足细胞损伤导致FSGS的机制：,局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis),病理：发病机理：1.FSGS并非IC介导的肾小球疾病，目前国内外研究结果均指出是FSGS一种足细胞病。2.足细胞主要生物学特征和功能：终末期分化细胞，生理条件

9、下无分裂增殖能力。肾小球滤过膜的主要分子屏障;肾小球毛细血管襻的支撑，抵抗肾小球毛细血管的静水压。3.足细胞损伤导致FSGS的机制：见图。4.引起足细胞损伤的主要病因：机械性：高血流动力学所致，如肥胖、高血压、一侧肾手术切除、孤立肾、功能性肾单位减少等；药物性：海洛因、锂、干扰素-等；病毒：HIV、ParvoviusB19等；家族性FSGS：基因突变所致(见表)。,足细胞损伤导致FSGS的机制,足细胞减少在FSGS中的作用,足细胞凋亡、脱离而造成足细胞脱落位点的GBM的裸露GBM裸露后由于毛细血管袢静水压增加而逐渐膨出裸露的GBM塌陷与鲍曼氏囊粘连FSGS大量蛋白的漏出和毛细血管袢透明变性，最

10、终发展为瘢痕（肾小球硬化、间质纤维化）,足细胞分子结构及其变异在发病机制的作用,足突分子的突变与NS、FSGS,急进性肾炎(RPGN)(rapidlyprogressiveglomerulonephritis),病理：依据免疫病理分为、型发病机理:一.I型原位IC,IV胶原3链非胶原区(NC1),抗GBM肾炎和Goodpasture综合征。型免疫复合物,如IgA肾病，链球菌感染后肾炎。型不清、血管炎ANCA()。二.细胞免疫：尽管有IC和抗体的介导，细胞免疫反应在新月体形成中起极为重要作用。CD4T细胞在新月体形成是必需的，因其可上调肾小球MHC分子的表达;Th1分泌的细胞因子如IL-12、r

11、-干扰素、TNF-是新月体形成所必需，Th2的细胞因子如IL4、IL10则能阻止新月体形成；细胞因子的分泌引起巨噬细胞的聚集，发生和发展了新月体。,急进性肾炎(RPGN)(rapidlyprogressiveglomerulonephritis,病理：依据免疫病理分为、型发病机理:一.、型不同的免疫学发病机理二.细胞免疫三.ANCA的致病机制：1.细胞因子IL-1、TNF等可活化中性粒细胞，使ANCA抗原在细胞表面表达，与血清中ANCA结合、激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，产生氧自由基、蛋白酶等。2.ANCA可激活内皮细胞，使其易粘连炎症细胞和血小板，导致内皮细胞分泌更多的细胞因子。3.内皮细胞可与PR3、MPO直接结合造成血管损伤。,免疫荧光,局灶节段纤维素样坏死,原发性不同病理类型肾炎发病机理,PSGN:InSituIC和CIC,旁路(C3NeF,GAPTH)及MBL途径激活补体,抗原-SPEB,GAPTH膜性肾病:InSituIC,Th2体液免疫途径,种植Ag或自身Ag,C5b-9MPGN;型-CIC、经典途径及C4NeF激活