恶性血液病肿瘤止血和血栓形成.ppt

1、恶性血液病肿瘤止血和血栓形成,恶性血液病患者的整个病程中，几乎所有患者都存在不同程度的出血和血栓形成，在一定情况下影响了患者的生存和预后,因此越来越受到人们的重视。如AthalUH在2003年回顾性调查了19761999年不同学者已报道的急性淋巴细胞白血病患者中血栓栓塞(TE)发病的流行病学，报道中TE发病率最低为1.16%,最高可达36.7%；中枢神经系统TE占50%,常常是ALL患者致死原因。,Table1.SummaryofpublicationsreportingTEinpatientswithALL,Athale,U.H.etal.ThrombosisResearch,2003,11

2、1:125-131,VenousThromboembolismandCancer,NewInsightsandTherapy,AgnesLee,MD,MSc,FRCPCMcMasterUniversity,Hamilton,Ontario,CanadaDecember2004,ThrombosisandCancer,CancerisanindependentriskfactorforVTEincreasesriskby4-to6-fold,25%ofVTEcasesareassociatedwithcanceracuteVTE20%haveknowncanceridiopathicVTE10%

3、havecancerwithin12months,ThrombosisandCancer,RiskofVTEincancerpatientsdependson:-tumourtype-stageorextentofcancer-location(venousobstruction)-anti-tumourtherapy(chemo,hormone,anti-VEGF)-tissuetrauma(surgery,centralvenouscatheters)-otherriskfactors(e.g.,immobility,previousVTE),ThrombosisandCancer,Can

4、cersmoststronglyassociatedwithVTE-ovary120per10,000-brain117per10,000-pancreas110per10,000,CancersmostcommoninpatientswithVTE-colorectal15%-20%-breast15%-20%-lung10%-15%,Levitanetal.Medicine1999;78:285-291.,获得性易栓症,获得性易栓症是指因存在获得性血栓形成危险因素或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的异常而容易发生血栓栓塞。血栓类型以静脉血栓为主。目前国内对获得性易栓症的重视度严重不足。

5、,获得性易栓症发生血栓的危险程度,遗传性易栓症,一、抗凝蛋白缺陷AT-III、PC、PS等缺乏二、凝血因子缺陷APC-R、凝血酶原基因突20210A、异常纤维蛋白原血症等三、纤溶蛋白缺陷异常纤溶酶原血症、tPA缺乏症、PAI-1增高症等四、代谢缺陷高同型半胱氨酸血症、富组氨酸糖蛋白增多症,BFM协作组研究了289例ALL患儿，其中有58例患儿至少存在一种以上基因突变，包括四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因TT677、杂合型凝血酶原（PT）G20210A、杂合型FG1691A、家族性蛋白C缺乏、家族性蛋白S缺乏、家族性抗凝血酶-缺乏、家族性脂蛋白升高（30mg/dl），以上基因突变的发生率与健康儿

6、童无差异。58例中有27例出现静脉血栓（VTE）占46.6%;而231例无基因突变的患儿中仅5例发生VTE(2.2%)；若化疗中不用ASP可降低VTE的发生率，提示我们对有上述基因突变的ALL患者化疗中尽量不要应用ASP以减少血栓并发症。,恶性肿瘤,肿瘤相关的血栓形成和/或血栓性静脉炎称为Trousseau综合征。荟萃分析表明：恶性肿瘤患者中静脉血栓形成的发生率高达320，以腺癌为高。但大多被忽视。,AntineoplasticEffects,Manystudieshavesuggestedanticoagulantsmayhaveanti-tumoureffects,LMWHcaninhib

7、itangiogenesis,tumourcellProliferation,andmetastaticspread,Directorindirectactivityinvolving-tissuefactorpathwayinhibitor-fibroblastgrowthfactor-keratinocytegrowthfactor-integrin-dependentadhesion,SurvivalbenefitwithLMWH,RandomizedControlledTrials,FAMOUSMALTTurkishStudy,TurkishStudy,Singlecentre,ran

8、domizedstudy,PatientswithSCLCR,dalteparinandchemo,chemoalone,Treatmentduration:18weeksDalteparindose:5000IUSConcedailyChemo:cyclophosphamide,epirubicin,vincristinePrimaryoutcome:overallsurvivalat1year,Altinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266-1271.,TurkishStudy,84patientsrandomizedPatientsbalancedforag

9、e,gender,stage,smokinghistory,ECOGperformancestatus,Chemo+dalteparin,Chemoalone,P-value,1-yoverallsurvival,%51.329.50.012-yoverallsurvival,%17.20.00.01Mediansurvival,m13.08.00.01,Altinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266-1271.,近几十年来研究证实恶性血液病的止、凝血异常涉及初期止血和二期止血的整个过程,是多种因素综合作用的结果，但主要与三种因素及其之间的相互作用有关：疾病本身所

10、致止凝血异常，如白血病细胞可释放促凝活性物质、骨髓增殖性疾病中血小板数量和功能的变化等均可导致机体出血或血栓形成治疗对机体止、凝血环境的改变遗传因素，某些基因的突变或缺失导致机体的易栓状态。,恶性血液病初期止血异常,大多数恶性血液病主要由于肿瘤细胞浸润骨髓替代了造血组织，虽然患者骨髓象增生活跃,但巨核细胞生成被抑制,引起血小板减少；而骨髓增生异常综合症（MDS）并不存在肿瘤细胞的广泛浸润，外周血小板减少却可以很严重，这与克隆性造血干、祖细胞发育异常导致巨核细胞生成异常有关，患者骨髓中常出现小巨核细胞或有多个小核的大巨核细胞。,恶性血液病中引起血小板减少的其它原因还有很多,如:感染、脾脏肿大、并

11、发DIC等都会导致血小板减少。当患者血小板数1020109/L或血小板减少伴有严重出血风险时，应予血小板输注。,但是有部分白血病和MDS患者血小板数正常甚至升高,亦有出血倾向,提示血小板功能存在缺陷。患者外周血小板可出现体积增大、形态及颗粒数量异常，ADP、肾上腺素或胶原诱导的血小板聚集反应降低,血小板促凝活性降低。,MDS伴血小板功能异常,简要病史：张娟，女性，皮肤、黏膜出血进行性加重三年。查血小板：10109/L;骨髓检查：增生活跃，原始粒细胞6.5%；血小板聚集试验：ADP10umPAGm:14%(正常对照：63%)Ristocetin1.6mg/mlPAGm:15%(正常对照:75%)

12、血小板膜糖蛋白检测：阳性细胞百分数MnX阳性细胞百分数MnXGPIba36.9%0.626正常对照100%6.09GPIIIa89.5%22.7正常对照100%12.5GPIIb79.0%17.7正常对照100%8.61PAIgGMnX:2.78（正常值范围7.90.9）,除血小板数量减少和功能异常外，恶性血液病患者还可因肿瘤细胞浸润血管壁、肿瘤细胞阻塞滋养血管造成血管壁营养不良、感染等因素损伤血管内皮细胞而导致初期止血异常。如LopesBezerraLM等研究证实恶性血液病患者曲霉菌感染可以侵袭及损伤内皮细胞，刺激组织因子(TF)活化导致血栓形成。,骨髓增殖性疾病（MPD）是多能干细胞克隆性

13、疾病，包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）、骨髓纤维化（MF）和慢性粒细胞增多症（CML）。出血和血栓形成是MPD重要的致残及致死原因。约30%病人有出血，10%病人死于出血，15%-40%死于血栓形成。血小板异常增多以ET常见并且常伴有幼稚型血小板增多，提示初期止血功能障碍多由血小板功能缺陷所致,并涉及血小板形态、聚集能力、致密颗粒和颗粒、血小板膜、花生四烯酸代谢等多方面异常（见表2）。MPD出血表现以皮肤黏膜为主，严重者可有脑出血、上消化道出血和动、静脉血栓形成(见表3）。,表2骨髓增殖性疾病血小板异常表现,表3.MPD血栓栓塞/出血常见部位,Brodmann,S.et

14、al.AnnHematlo,2000,79:312-318,从临床角度来看,MPD患者尤其是ET和PV出现血栓并致死的危险性高于出血,血栓类型多为动脉血栓（50%-70%），而血小板升高本身与血栓形成和出血关系不大，因此对于无症状者不主张应用骨髓抑制药如羟基脲、马利兰等减低血小板数,而小剂量使用阿司匹林（40mg/d）可有效预防血栓的形成，却不增加出血的危险性。,恶性血液病二期止血异常,恶性血液病在血液凝固的二期止血过程中亦有多种异常，肿瘤细胞可通过促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放多种炎性细胞因子与止血系统相互作用。,DIC不是一种独立的疾病而是一个由多种病因引起的出血性病理过程。国际血栓与止

15、血学会的DIC定义：DIC是多种原因与成分引起的全身性血管内凝血过程。DIC的病理变化主要在微血管，并引起微血管病变，严重时可导致脏器功能障碍。,UnderlyingConditionsAssociatedwithDICBasicdiseaseratioofthediseasetoall(%)Infectiondiseases36.94Obstetriccomplications24.81Malignancies24.21Surgeryandtrauma4.34Iatrogenicfactor1.45Otherfactors8.25,DICOccurrenceRateinLeukemiaand

16、LymphomaNo.ofpatientsNo.ofDICincidence(%)APL104082679.4AML65021032.3CML-BC2106530.9AMMOL3105919.0AMOL2404117.1ALL76011014.5NHL12454.0HD200Total3346132639.6,研究表明APL止、凝血异常的病理机制主要是由于APL细胞表达并释放TF和癌促凝物质（CP）而直接活化机体凝血系统，其中CP不需依赖F可直接活化F。在一些急性髓细胞白血病发病时可在骨髓单个核细胞发现CP，但在治疗完全缓解后转阴性，这可能为我们临床评价治疗疗效提供了一个方法。,肿瘤促凝物，C

17、P,半胱氨酸蛋白酶(EC3.4.22.26)，分子量68K直接活化因子xCP抗原增高：约85%的肿瘤患者血清。AML原始细胞可表达CP，以APL最高。CR后CP表达下调,目前已证实恶性血液病肿瘤细胞可分泌多种炎性细胞因子如：TNF-、IL-1、脂多糖（LPS）等，同时通过一些细胞表面膜黏附分子黏附于血管内皮细胞，促使内皮细胞在炎性细胞因子刺激下由原来的抗凝活性转变为促凝活性（PCA），表达TF和纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1），同时血栓调节蛋白（TM）下降，TM-凝血酶水平降低致使蛋白C系统的激活降低。上述机制可能是引起APL及其它一些恶性血液病发生出血和血栓的重要原因(见图)。,白血病

18、并发DIC诊断标准（1999年）血小板50109/L，或有两项以上血小板活化分子标志物升高：-TG，PF4，TXB2，P-选择素。2血浆纤维蛋白原含量1.8g/L或呈进行性下降，33P试验阳性，或血浆FDP或D-二聚体增高。4PT延长3s以上，或APTTT延长10s以上。5血浆PLG：Ag小于200mg/L。6AT活性小于60%或PC活性下降。7血浆凝血因子分子标志物水平升高：F1+2，TAT，FPA，SFMC。,APL患者血液Fg、SFC、FDP与D-二聚体的改变nFg(g/L)SFC(mg/L)FDP(pg/L)D-二聚体(pg/L)正常对照403.20.949.716.4215.363.

19、2177.143.9伴发DIC151.31.1*958.6202.3*764.497.8*151662788*非DIC352.10.9316.9195.4*322.8175.223661135DIC纠正62.31.0376.7123.6*366.9113.725791679与正常对照比较，*P005，*P001，*P0001；与DIC比较，P005，P1.2%;LDH500u/L4.7例尸解确诊为TMA，GVHD，加强免疫抑制治疗导致病情恶化。另9例活检诊断为TMA，减少免疫抑制剂，肠道症状改善。,HSCT-TTP诊断,临床上根据上述“五联征”作出临床诊断如果存在血小板减少,便血,微血管性溶血

20、性贫血时，应高度怀疑本病。外周血涂片发现破碎红细胞、LDHvWF多聚体分析发现UL-vWF检测vWF-cp活性水平(胶原结合试验,rvWF-A2为ADAMTS13的底物)检测vWF-cpAg水平(SZ112+SZ113)检测TSP-1?,临床应用血浆置换等传统方法治疗TA-TMA，疗效差，病死率极高，将来是否能通过修复损伤内皮细胞达到治疗TA-TMA的目的值得进一步去研究。,HSCT中常行中心静脉置管，可发生导管相关性血栓形成。CortelezziaA等发现行中心静脉插管的恶性血液病患者血栓发生率为15.5%,其中PICC置管者比CICC者更易发生血栓,并且出现时间也早,通过抗凝剂的应用可有效预防CVC相关性血栓的形成。FLeiden突变与CVC相关血栓的形成有关联，有报道FLeiden突变组发生CVC相关性血栓是非突变组的6倍。,CVC相关性血栓：,CentralVenousCatheters,Thrombosi