医学遗传学-染色体病-32

1、染色体和染色体病,商璇, PhD, 讲师,教学秘书 Email：shang80 办公室电话：61648510 手机基础医学院医学遗传学教研室,人类染色体研究简史,1888，Waldeyer提出“染色体”名词 1956，Tijo，Leven确认人类体细胞染色体数目为46 1959，Lejeune确诊Down综合症病因为21三体 1960，Ph小体发现 1968，Q显带技术问世 1976，高分辨显带技术出现 20世纪80年代末，分子细胞遗传学出现,第一节 正常核型,What are chromosomes?,Humans have 23 pairs of chromoso

2、mes, with one chromosome from each parent. The chromosomes are coiled up DNA. Under normal conditions all of the chromosomes are inherited in tact.,This is a normal karyotype of human chromosomes. A karyotype is a picture of chromosomes lined up to look at and compare.,一、人类染色体的形态,染色单体,次级缢痕,短臂（p）,长臂（

3、q）,随体,常染色质区,端粒(异染色质区),随体柄(次级缢痕),着丝粒(初级缢痕),中期染色体结构,异染色质,常染色质,Y染色质,X染色质(X小体，Barr小体）,染色体的分类(根据着丝粒位置),中央着丝粒 （1/2-5/8） (1, 3, 16, 19, 20),亚中着丝粒 （5/8-7/8） (2, 4-12, 17, 18, X),二、核型分析,（一）非显带核型,a. Denver体制： 按染色体长度和着丝粒的位置编号 b. 非显带染色体的分类依据： 1 相对长度 2 臂比率 3 着丝粒指数,人类染色体核型特点（Denver）,（二）显带核型,1 常用的显带技术,用特殊的显带技术，使染色

4、体的长轴上显出一条条明暗相间的条纹，称为染色体带,(1). Q显带 荧光染料：氮芥喹吖因 特点：带纹清晰准确，荧光持续时间短(0.5-1h)，不易长期保存,(2). G显带 胰酶处理后再Giemsa染色 优点：方法简便,带型清晰,可长期保存,正常男性染色体 46, XY,正常女性染色体 46，XX,(3). R显带(Reverse，反带) 高温或5-BrdU加紫外线处理，Giemsa染色 特点：与G带相反，染色体末端深染，研究末端结构改变,(5).T显带：末端显带 加热，Giemsa染色 (6).N显带：NOR、随体显带 AgNO3,(4).C显带：着丝粒显带 NaOH和Ba(OH)2预处理,

5、(7). 高分辨显带技术,氨甲喋呤和胸腺嘧啶核苷处理细胞分裂同步化 555至上千、数千、上万条,550 Band Karotypes,650 Band Karotypes,2、显带染色体的命名和书写,界标：染色体显著且稳定的特征，包括端粒、着丝粒、特征性深浅带 区：两个界标之间的区域 带：染色深浅可辨的区域，有深带、浅带 亚带、次亚带：高分辨显带技术,描述要求： （1）染色体号 （2）臂的符号 （3）区号 （4）带号（亚带、次亚带） 由着丝粒向远端依次标号 带和亚带之间加小数点,人类显带染色体的命名及亚带表示方法,第二节 分子细胞遗传学,20世纪80年代，标志着分子细胞遗传学的出现 探针（单链

6、DNA分子）与染色体或间期核上的靶序列（变性互补序列）在特异性位点上退火，经荧光可在杂交位点观察到所要研究的序列。 简化了基因定位、染色体结构分析,一、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）,二、引物原位标记（primer in situ labeling，PISL）,三、DNA纤维荧光原位杂交（DNA fiber-FISH）,四、比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH）,五、染色体涂染（chromosome painting）,第三节 染色体畸变,染色体畸变：由于遗传或环境因素（化学

7、/物理/生物/育龄）的影响，导致体细胞或生殖细胞内染色体数目和结构的异常改变。,染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大类。,当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体。,人类染色体的多态性,主要发生在结构异染色质区，包括： 大、小Y 随体的有无、大小、重复 次缢痕的有无、大小 1、9、16着丝粒长臂近着丝粒区 可作为遗传标志,染色体畸变发生的原因,自发突变、诱发突变、遗传因素,化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂等 物理因素：电离辐射 生物因素：生物毒素、生物体 母亲年龄：,单倍体：二倍体生物的配子具有的全部染色体，为一个染色体组。,染色体数目异常及其产生机制

8、,二倍体：正常人的体细胞含有两个染色体组。,分类： 染色体数目整组的增加或减少-整倍体 染色体数目增加/减少1-数条-非整倍体,(1)单倍体(haploid)：染色体数减少一组 (2)多倍体(polyploid):染色体数整倍地增加,一、整倍体(euploid)改变：,徐道觉(1977) 3194例自发流产中 染色体畸变42% 三倍体18.4% 四倍体5%,三倍体易于流产的原因：胚胎发育的有丝分裂中，形成三极纺锤体，染色体在中、后期分布、分配紊乱,子细胞中染色体数目异常，严重干扰胚胎的正常发育。,(一) 双雄受精(diandry) :可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三种类型的受精

9、卵,三倍体的发生机制：,(二) 双雌受精(digyny)：第二次减数分裂时，第二极体留在卵内，形成69,XXX或69,XXY的受精卵,(一) 核内复制(endoreplication):一次细胞分裂，染色体复制二次，形成双倍染色体，2个子细胞均为四倍体细胞。 核内复制和四倍体形成是肿瘤细胞常见的异常特征。,四倍体发生机制：,(二) 核内有丝分裂：细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但中期无核膜破裂、消失，无纺锤体形成，后、末期无胞质分裂，结果细胞内的染色体成为四倍体。,二、 非整倍体(aneuploid)改变：,染色体数增、减1条或几条(不成整倍数),(一) 亚二倍体(hypodiploid)：

10、 2n,三体型(trisomy)：2n+1，47条染色体 ，人类最常见的染色体畸变类型,常染色体： 惟有17号未见报道 绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但寿命短、伴严重畸形,细胞分裂中、后期，某一对同源染色体或姐妹染色单体未分别向两极移动，进入一个子细胞中，结果子细胞一个形成超二倍体，一个形成亚二倍体。 图,三、非整倍体的发生机制：,(一) 染色体不分离(chromosome nondisjunction),减数分裂不分离：发生于配子形成的减数分裂过程中，形成n+1和n-1的配子。 有丝分裂不分离：发生于受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中，形成二倍体和三体型或单体型的镶嵌体。,4

11、6,46,46,46,46,45,47,45,46,46,46,46,46,47,45,不分离,卵裂早期染色体不分离-镶嵌体,在细胞分裂的后、末期，个别染色体由于某种原因（如着丝粒未与纺锤体相连）未能进入子细胞核，滞留在细胞质中逐渐解体，导致子细胞丢失染色体。,(二) 染色体丢失(chromosome loss),发生于配子形成过程，可产生n和n-1配子,发生于受精卵的卵裂早期，可形成正常细胞和单体型细胞组成的镶嵌体 ( 46, XX / 45, X和46, XY / 45, X临床多见)。,46,45,46,45,45,46,46,染色体丢失-镶嵌体,丢失,45,45,45,染色体结构畸变及

12、其产生机制,染色体结构畸变的产生基础：染色体断裂，造成断片缺失或断裂后引起的重排,中间缺失(internal deletion):两次断裂,中间节段丢失 末端缺失(terminal deletion):断裂一次,无着丝粒的末端部分丢失,一、染色体结构畸变的类型及其产生机制,(一) 缺失(deletion,del)：染色体臂部分丢失,internal deletion,terminal deletion,原因： 同源染色体在不同部位断裂后，断片互换重接，造成一条染色体某节段重复，另一条染色体该节段缺失。 不等交换。,(二)重复(duplication,dup):同一染色体的某一节段有两份或两份以

13、上。,臂内倒位（paracentric inversion）:两处断裂在同一臂内 臂间倒位（pericentric inversion）:两处断裂分别在长、短臂,(三)倒位(inversion, inv)：染色体上中间某段断裂后倒转180度后重新连接。,臂内倒位,臂间倒位,由于无遗传物质的丢失，表型一般无影响，故称倒位携带者。但其配子在同源染色体配对时会形成倒位环，如发生交换，可形成有缺失或重复的配子。（片段短- 不育；长- 畸胎）,臂间倒位(pericentric inversion) 形成倒位环,臂间倒位染色体在减数分裂中的行为:倒位后减数分裂形成倒位环,(四)易位(translocati

14、on,t)：某条染色体断下的节段连接到另一染色体上,插入易位(单方易位)：仅有一条染色体的断片接到另一染色体上,相互易位(reciprocal translocation,rcp)：两条染色体的断片互换后重接，产生平衡易位携带者。只有基因位置的改变，无数量的增减，表型可正常，但子女可出现部分三体型或单体型。,相互易位所致四射体,罗伯逊易位(Robertsonian translocation, rob；着丝粒融合)：两条近端着丝粒染色体（D组和G组）均在着丝粒处断裂，然后二者的长臂在着丝粒处相接，形成45条染色体的平衡易位携带者。 图1-2,整臂易位：近端着丝粒染色体与非近端着丝粒染色体之间，

15、或非近端着丝粒染色体之间发生整个臂的交换。 复杂易位：涉及3条或3条以上染色体的易位 易位携带者（需具体分析生育风险）,(五)插入(insertion,ins)：易位的一种特殊形式。一条染色体片段插入到另一染色体中,正位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向一致 倒位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向相反,(六)环状染色体(ring chromosome,r) 同一染色体两臂断裂后相接。,(七)双着丝粒染色体(dicentric chromosome,dic): 两条染色体断裂后，含着丝粒的节段相接。,两个着丝粒可能分别向两极牵引，形成染色体桥。,(八)等臂染色体（isochromos

16、ome，i）:染色体的两臂在形态和遗传上均相同。见于同源染色体间发生整臂易位或细胞分裂时染色体着丝粒处发生横裂。,1. 染色体数目畸变的核型描述：染色体总数，性染色体组成，染色体数目增减异常 47，XY，+21 47，XXY,二、人类染色体畸变核型的描述方法,染色体总数 性染色体组成 染色体畸变情况,(2) 繁式：写明重排染色体号，断裂位点的区带号，完整描述重排染色体区带组成 46，XX，del(1)(pter q21) 46，XY，t(2;5)(2pter2q21:5q315qter; 5pter5q31:2q21 2qter),2. 染色体结构畸变的核型描述：,(1) 简式：染色体总数，性

17、染色体组成，染色体结构畸变异常，括号表示染色体重排方式 只写明重排染色体号，断裂位点的区带号 46，XX，del(1)(q21) 46，XY，t(2;5)(q21;q31),第四节 染色体病及其分类,涉及较多基因，大部分流产或死产；患者多发畸形，生长发育迟缓，智力低下，有的还有特异的皮肤纹理改变 性染色体异常，还将出现内、外生殖器异常或畸形，如：性腺发育不良、第二性征不发育、外生殖器畸形（尿道下裂、阴蒂肥大）、男子女性乳房等 绝大多数患者的双亲均正常，少数双亲之一为染色体异常携带者,染色体病的一般临床特征,常染色体病,男女均可发病 发育迟缓 肌张力低下 智力低下，缺少抽象思维 特殊呆滞面容；伸

18、舌样痴呆 特殊皮纹 先天性心脏病：约50% 房室联合通道、室缺 常无生殖能力 30岁脑组织Alzheimer样改变，易患白血病，免疫缺陷 短寿： 10岁（75-85%）， 8% 40岁,一、先天愚型(Downs综合征),1. 临床表现：,游离型(标准型)：约92.5%；47, XX(XY), + 21； 95%由于卵子发生的减数分裂中，21号染色体不分离，形成了含2条21号染色体的卵细胞,2.遗传分型,易位型：约5%；21号染色体不独立存在，而是以易位染色体形式存在。多见D/G及G/G易位，如：46, XX(XY), -14, +t(14q21q),嵌合型：约2.5%；46, XX(XY) /

19、 47, XX(XY), +21,男：女= 1 ：3； 发育迟缓; 肌张力 重度智力低下； 颜面畸形:小眼,眼距宽;耳低位,耳廓畸形;小颌等 手握拳3、4指贴掌心；摇椅形足底；先心（如室缺）；羊水过多 寿命短，平均70天；1岁（5-10%）,二、18三体综合征（Edward综合征）,95%自然流产(孕10周-出生); 发病率: 1/3500-8000;,临床表现：,83%自然流产(孕10周-出生)；发病率: 1/5000-7600 颜面畸形：小眼或无眼，眼距宽；唇裂或腭裂 多指、趾，足内翻；通贯手，手指弯曲，握拳似18三体 先心（室缺）；单脐动脉；腹股沟疝或脐疝 5%寿命6个月,三、13三体综

20、合征(Patau综合征),头皮受损,手指弯曲,隐睾,摇椅足,足跟后突，足掌中凸,四、5p-综合征,生长发育迟缓 小头 满月脸 下颌小、后缩 耳低位 眼距宽等,1/5万,性染色体病,一、性染色体数目畸变引起的疾病,发生机制：配子发生中，X染色体不分离,1、先天性睾丸发育不全(Klinefelter综合征),发生率：1/500-1000男性新生儿,临床表现：身材瘦长，睾丸小，第二性征发育不全，不育,核型：80-90%为47, XXY；10-15%为嵌合型：46, XY / 47, XXY或46, XY / 48, XXXY。少数为48, XXXY、49, XXXXY及48, XXYY,2、先天性卵巢发育不全(Turner综合征),99%流产；活婴中的1/2500-5000,临床表现：矮小，第二性征发育不良，原发闭经，不孕，面容呆板，蹼颈，肘外翻,核型：55%为45, X；少数为45, X / 46, XX,发生机制：配子发生中，性染色体不分离形成O型配子；75%发生于父方,Turner syndrome,发病率为 1/900,3、XYY综合征 超雄,身材高大，性格暴躁，有攻击性,女性精神病患者中占为 4/1 000,4、X三体综合征 超雌,发病率为 1/1 000 女性新生儿,常身材高大，少数不育，智力稍低（70