第二章药物化学基本知识

1、第二章 药物化学基本知识,什么是药物？,药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。,一 药物的定义,药品的法律定义,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 药品管理法 57 条,例：下列哪一项不属于药物的功能（ ）。 预防脑血栓 B. 避孕 C. 缓解胃痛 D. 去除脸上皱纹 E. 碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶,药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是

2、一些化学元素组成的化学品。,药物和原料药,药物包括原料药（活性药物成分，APIs）和辅料（辅助物质），原料药和辅料的组合就是药物技术的工作，并最终成为一个剂型。 举例：2006年，美国： 21000个药物制剂 1357个单一药物 1024个小分子药物 166个生物制品,化学药物,通常是结构明确、低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。,利血平，无色棱状晶体。熔点264265（分解），比旋光度117.7（氯仿）,药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药

3、物化学主要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。 -IUPAC,二 药物化学的定义,最新定义： 药物化学是研究用于疾病诊断、预防和治疗的药物的先导化合物的发现与优化、新药分子设计与化学合成，并将候选药物开发成上市新药的，由化学、药学、生物学、医学和计算机科学的各分支学科交叉融合的一门学科。,药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,药物化学与药理、药剂、药分并称药学四大基础 其中药物化学为先导学科。 应用性学科、综合性和边缘性学科、朝阳学科,

4、应用计算机,化学结构，药物制备，构效关系 （有机化学，结晶学，光谱学，物理化学，量子化学）,作用机理，药效评价，药物毒性，药物作用靶点 （生物化学，药理学，分子生物学，细胞学，毒理学，免疫学，病理学，生理学）,计算机药物辅助设计,应用计算机,化 学,生物科学,药物化学是药学领域各学科的带头学科,化学,生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）,药物化学,药理学,药物代谢动力学,药事管理学,毒理学,生物化学,药物分析学,药剂学,三 药物化学的研究内容,药物化学的主要研究内容是： 1、基于生命科学揭示的潜在的药物靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物；,2

5、、研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性； 3、研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物； 4、研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间的关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间的关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间的关系（构毒关系）等； 5、寻找和发现新药。 而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容！,就药物化学涉及和讨论的内容而言，大体分成两个不同的范围： 一是关于已知药理作用并在临床应用的药物，它们的制备方法（合成、发酵、提取）、分析确证、质量控制、结构改造以及化学结构与药理活性的关系等。讨论已有药物的化学与活性，它回答

6、的问题是，什么是一个好药，如何得到一个安全有效的药物，侧重于现行药物的实际应用； 另一是从化学的角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理(mechanism of action)和作用方式(mode of action)。在这一范围内，通过前瞻性研究，发现和创制新的药物分子，或称新化学实体。它所回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及什么是好药。,四 药物化学的任务,1) 寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径。发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药

7、。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。 “新药设计”,先导化合物,具有一定生理活性的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型,2) 实现药物的产业化，为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”,3) 研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学”,进行新药开发的原因和目的,现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解,希望能够发现作用时间长的药物,增加药物的稳定性,改善药物的吸收，提高生物利用度,预防出现新的疾病,减少毒副作用,1. 发

8、现阶段 1）靶标的选择、鉴定（或发现） 2）可与被选择靶标相互作用的新生理活性物质的发现 2. 优化阶段 先导化合物的结构修饰 以构效关系的确立和分析为特征 3. 开发阶段 继续对生理活性物质的药动学性质进行改良，并调整生理活性物质的化学调 剂性，以便于临床研究。,五 药物化学研究的三个阶段,一般认为影响药物在体内的活性发挥主要有3个阶段，即药剂学阶段、药代动力学阶段和药效学阶段。,六 药物作用阶段,1、药剂学阶段 选择适当的给药途径和剂型，使药物达到最佳治疗效果。 1）给药途径（rote of administration） 胃肠道给药：药物通过胃肠道吸收 非胃肠道给药 药物直接进入血液循环

9、：静脉注射 不经过胃肠道吸收：肌肉注射、皮下注射、透皮给药、鼻腔喷雾,口服给药：最常用的给药方式，药物经胃肠道吸收后进入血液循环，然后到达作用部位。 口服给药可能是患者顺应性最好的给药途径，1999年全球十大畅销药均属口服制剂 释放 剂型：片剂、胶囊、包衣片等 吸收（门静脉-肝脏-血液-作用部位） 酸性药物主要经胃上皮组织吸收， 弱碱性药物经小肠上皮组织吸收。 首过效应（first pass effect）：药物在进入体循环之前发生的代谢转化称之为首过效应。,静脉注射：显效最快的给药方式，药物直接进入血液，通过血液循环到达作用部位。 优点：药物不通过体内固有的屏障，瞬间即可达到有效血药浓度 缺

10、点： 注射液必须透明澄清，不得混有颗粒状物质 灭菌处理 等渗溶液,pH = 7.4 欣弗事件,2)生物利用度与生物等效性 生物利用度（bioavailability, BA）：从药品中吸收的活性成分或活性组分到达作用部位的速度和程度。（FDA） F = （A/D）X100% A为体内药物总量，D为用药剂量 影响生物利用度的因素： 剂型因素：如药物的脂溶性、水溶性和pKa值，药物的剂型特性（如崩解时限、溶出速率）及一些工艺条件的差别 药物成分精制的最后一道工序的改变（不同溶媒、不同温度或不同浓度结晶） 生理因素：包括胃肠道内液体的作用，药物在胃肠道内的转运情况，吸收部位的表面积与局部血流，药物代

11、谢的影响，肠道菌株及某些影响药物吸收的疾病等。,生物等效性（bioequivalency, BE ）：指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。,生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。,2、药代动力学阶段 设计有适合的ADME特性的化合物，研究机体对药物

12、产生怎样的作用 吸收（Absorption）：药物通过消化道和各种生物膜吸收。 分布（Distribution）：药物通过血液循环分布到各个作用部位，也有少数是通过淋巴循环分布。 代谢（Metabolism）：药物等外源性物质发生化学转变（和），形成水溶性物质，易于从尿中排除体外。（失活或活化） 排泄（Elimination）：药物在发挥了应有的药理作用后，药物及其代谢物必须以适当的速度排出体外。,例一：代谢失活,百浪多息(偶氮磺胺）,例二：代谢活化,零级动力学消除和一级动力学消除,生物半衰期（ t1/2） 血液中药物浓度降至一半时所需的时间,3、药效学阶段 研究药物对机体产生怎样的作用 药物

13、与靶标相互作用的性质和强度； 活性最大，毒性或不良反应降到最低； 理想的情况是药物化学家以掌握的靶标（酶、受体、转运蛋白、核酸）知识为基础进行药物设计，使药物具有最佳的体积、形状、水溶性/脂溶性比和官能团配置。受体和药物分子结合的敏感性越强，药物的选择性就越高，从而只产生所希望的机体反应。,七 药物的分类,1、按来源分类 天然药物：植物、动物、矿物 合成药物：全合成和半合成 发酵产物：发酵产物与基因工程产物,2、按作用机制分类 1）原因疗法药物 直接作用于疾病病因的药物，也称真药 绝大多数是化学治疗药物 选择毒性 2）替代药物 用于补充体内某些物质的不足 3）对症疗法药物 用于减轻或消除疾病的

14、症状，如发热、疼痛和失眠 不是用于疾病的治疗，而是用于提高患者的日常生活素质，延长患者的寿命,3、按疾病性质分类 以药物作用的体内系统进行分类，WHO把疾病分为17大类，相应的药物也就分成17类 4、化学结构 5. 实用分类法 解剖-治疗-化学分类法（ATC），根据药物作用的体内系统，将药物分为十四大类，每一大类又可以根据药物治疗的疾病等进行分类，最后再以化学结构进行分类,6. 简单分类法 1）作用于中枢神经系统的药物 精神药物和神经性疾病治疗药物 2）药效学药物 影响体内一般动态过程的药物，直接或间接与心脏和血液循环系统有关 3）化学疗法药物 选择性防止感染作用药物，抗癌药物也属于化学疗法药

15、物 4）作用于代谢疾病和内分泌功能的药物 抗炎药、关节炎治疗药、糖尿病治疗药、高血脂治疗药等,37,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销

16、售的制剂。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,7. 化学药品注册分类,总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）,1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该

17、类药品应与原研药品的质量和疗效一致。 原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。 5类：境外上市的药品申请在境内上市。,39,NDA：New Drug Application，新药上市许可申请； ANDA：Abbreviated New Drug Application ，简化新药申请； IND：Investigational New Drug Application ，新药临床试验申请，主要包括创新药临床申请、国际多中心临床申请以及特殊审批临床申请 ； 补充申请

18、：变更药品规格，糖盐水变更包材、规格、生产工艺，制剂处方工艺变更，质量标准变更，原料药变更产地、工艺等； 验证性临床：是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。一般包括注册分类3的药物及创新药物的III期临床实验； 进口再注册,40,八 药物的命名,是药品标准化重要组成部分。 化学名称，通用名，非专利名称，商品名称。,1、化学名 国际上通用的名称： 根据化学结构式进行的命名（最准确的命名） 原则以美国化学文摘为依据，母核+取代基。 英文基团排列次序按字母顺序排列； 中文化学名取代基排列基本上是小的在前、大基团在后 。,2-(2-Chlorophenyl)-2-methylamine-cycl

19、ohexanone hydrochoride,2-(2-氯苯基）-2-甲氨基-环己酮盐酸盐,盐酸氯胺酮,2、通用名 （国际非专有名） 国际非专有名（即INN命名）:是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。,以扑热息痛为例： 对乙酰氨基酚 Acetaminophen N-(4-hydroxyphenyl）acetamide p-actamidophenol Paracetamol,在选定INN时，应遵循以下原则： 1. 发音和拼写易于辨别 2. 不宜过长 3. 能体现出与药理活性相似的物质的关系 4. 不应该与任何既存的通用名和商标发生冲突 5. 避免给患者某种解剖学、生理学和药理学方面的暗示 如：以cancer-开