第2章-药效学 1

1、Pharmacology 药理学,Chapter 2 Pharmacodynamics 药物效应动力学,药物的基本作用 量效关系 作用机制（受体）,第一节 药物作用的基本规律,一、概念和分类 （一）概念 药物作用，药物与机体组织间的原发作用 药物效应，原发作用引起机体机能或形态的改变 例如：肾上腺素升高血压 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,对因治疗:凡能消除原发致病因素的治疗 （治本） 对症治疗:凡能减轻或消除疾病症状的治疗（治标） 举例: (1)用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病 (2)用解热镇痛药使发热病人体温下降 “急则治其标，缓则治其本，标

2、本兼治”,根据用药目的来分,(二) 药物作用的类型,局部作用：无需药物吸收而在用药部位直接发挥的作用 如：局麻药,全身作用：药物吸收进入血液循环后分布到机体各组织 器官而发挥的作用（吸收作用/系统作用）,根据作用部位来分,根据作用产生的先后来分,直接作用（原发） 指药物对其所接触的器官、细胞直接产生的作用 间接作用（继发） 是由于机体的整体性而通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用 例如：地高辛（强心苷类）,药物作用,兴奋药 使机体生理生化功能加强,抑制药 使机体功能活动减弱,根据药物的作用机制来分：,兴奋 如:肾上腺素对心脏的作用,抑制 如:普萘洛尔对心脏的作用,二、选择性和二重性,

3、药物作用的选择性 (Selectivity) ：是指药物进入机体选择性的作用于某一个或几个组织器官产生明显药理作用，而对其他组织器官无显著影响的现象 药物作用选择性的原因： 药物在体内分布不均匀 结构的差异 组织器官对药物的敏感性,（一）药物作用的选择性,特点： 选择性高，作用范围小， 针对性强，不良反应少 选择性低，作用广， 针对性差，不良反应多 思考：对临床用药的指导作用？ 选择性是相对的，与剂量有关,（二）药物作用的二重性,药物,治疗作用 （therapeutic action）,不良反应 （adverse reaction）,与治疗无关,达到防治效果,药物即毒物，利弊并存， 必须权衡，

4、正确应用,是药三分毒,三、药物的量效关系,1. 剂量 最小有效量或阈剂量：刚引起药理效应的剂量 最大有效量或极量:引起最大效应而不中毒的剂量 治疗量或常用量：阈剂量和极量之间 最小中毒量：是刚引起药物中毒的剂量 致死量,剂量,效应强度,中毒症状,阈剂量,治疗量,最大效应,2.效应,(1)量反应：药物效应的强弱用数量表示 如：血压、尿量、血糖浓度,(2)质反应（全或无）：药物效应的强弱以阳性率或阴性率来表示 如：生存或死亡、惊厥或不惊厥,(1)量反应的量效曲线 以剂量或浓度为横坐标，以效应(数量)为纵坐标 如将横坐标用对数剂量或对数浓度表示，则呈对称的S型曲线,3.量效曲线,量反应的量效曲线,强

5、度(效价) :指药物作用强弱的程度。药物产生相等效应时所需剂量的大小与效价强度成反比。反映药物与受体的亲和力 效能: 指药物产生的最大效应。反映药物内在活性,三种利尿药对水肿病人的排钠效应比较： 按效能，哪个高？ 按效价，哪个强？ 临床应选用哪种？,量效变化速度 曲线的斜率 个体差异 教材图2-2A,(2) 质反应的量效曲线 以反应出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标，呈常态分布曲线 如纵坐标改成累加阳性频数或百分率，则曲线呈对称的S型,质反应的量效曲线,3.评价药物的指标,ED50：可使实验动物半数产生疗效的剂量 TD50：可使实验动物半数出现中毒的剂量 LD50：可使实验动物半数死亡的剂量,

6、量效曲线的药物效应可以是治疗作用、毒性反应、致死,lg,ED,50,lg,LD,50,对数,剂量,100,75,50,25,E,（,%,）,疗效,死亡,治疗指数(TI),评价药物的安全性 数值越大越安全,安全指数 =,LD1,ED99,安全范围：ED95与LD5之间的距离,催眠,死亡,lg,ED,50,lg,LD,50,对数,剂量,药物,A,药物,B,100,75,50,25,E,（,%,）,疗效,死亡,思考题： 量反应的量效曲线和质反应的量效曲线有哪些区别？,指药物的化学结构与药物效应之间的关系。 例如:去甲肾上腺素衍生物的构效关系,四、药物的构效关系,化学结构完全相同的物质的光学异构体，其

7、作用可能完全不同，如奎宁为左旋体，有抗疟作用；而其右旋体奎尼丁，则有抗心律失常作用。 多数药物的左旋体具有药理作用，而右旋体则无作用。如左旋咪唑、左旋氯霉素、左旋多巴等。也有少数右旋体药物具有较高的药理活性，如右旋苯丙胺对中枢具有较强的兴奋作用。 药物作用的性质虽然取决于药物的基本骨架结构，但其侧链也常常能影响其作用强弱、快慢、长短，如巴比妥类药物。,凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应 分类：,第二节 药物的不良反应,副作用 毒性反应 变态反应 继发性反应 后遗效应 三致作用 药物依赖性,(1)副作用：治疗剂量出现的与治疗无关的作用。 原因：由于药物选择性低，涉及多个效

8、应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副作用,不良反应的种类,抑制腺体分泌,阿托品,松弛平滑肌,特点：较轻微，为可逆性的功能变化 难以避免，有时可设法纠正，如：麻黄碱,(2)毒性反应：用药剂量过大或者用药时间过长引起的机体损害性反应，一般较严重 急性毒性(Acute toxicity)：循环、呼吸、神经系统 慢性毒性(Chronic toxicity)：肝肾、造血器官、内分泌器官,(3)变态反应：机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。仅见于少数过敏性体质病人，与剂量无关 致敏源： 药物本身 药物代谢产物 制剂中的杂质或辅料,大分子多肽/蛋白质 小分子药物 体内蛋白质 （半抗原）,抗原

9、,型过敏反应：过敏性休克，哮喘，麻疹，血管神经性水肿等。如青霉素、头孢菌素 型溶细胞反应：溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。如磺胺类药物、氯霉素 型免疫复合物反应：血清病，类风湿性关节炎，内源性哮喘等 以上为速发型 迟发型型变态反应：接触性皮炎，药热等,(4)继发反应：药物发挥治疗作用所引起的不良后果 二重感染：又称“菌群失调症”。长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，不敏感菌过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等,(5)后遗效应：指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的药理效应。 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下，持续一段时

10、间,(6)三致作用：致癌、致畸、致突变 反应停 (沙利度胺) 动物无致死量，“无毒性”镇静剂 1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100 mg即致），59-62发生10000余例,(7) 药物依赖性（dependence） 指长期用药后患者对药物产生主观和客观上需要连续用药的现象。 生理依赖性 心理依赖性,第三节 药物的作用机制,药物的作用机制：研究药物在何处起作用及如何起作用。 药物作用的靶点：药物与机体结合的部位。 可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括：受体、酶、离子通道、核酸、 受体机制 非受体机制,1878年，Langley提出受体

11、假设: 阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验 (receptive substance),一、受体理论,1913年，Ehrlich （埃尔里赫）根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论;并在研究化疗药物抗寄生虫作用时提出“锁和钥”的配体受体作用模型学说。 1933年，Clark在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物与受体的相互作用,1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分、两种类型 1955年选择性受体拮抗剂发现，证实上述假说。 二十世纪70年代已证明N型胆碱受体的存在，后又分离、提纯到该受体蛋白，并精确测定其氨基酸顺序。 1972 Sutherla

12、nd 发现cAMP及其与b受体之间关系，创立了第二信使学说。,（一）受体基本概念 受体(receptor)：位于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体，并产生特定生物效应的大分子物质。大多数是糖蛋白或脂蛋白 配体：药物、激素、递质、自身活性物质等 受点(receptor site)：受体和配体的结合点,（二） 受体的特性 特异性 敏感性 饱和性 可逆性 多样性,（三）受体与药物结合 药物与受体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的 结合需两个条件： 亲和力是药物与受体的结合能力 效价 内在活性是药物与受体结合产生药理效应的能力 效能,亲和力相等， 效能取决于

13、内在活性,内在活性相等， 效价取决于亲和力,强度(效价) :指药物作用强弱的程度。药物产生相等效应时所需剂量的大小与效价强度成反比。反映药物与受体的亲和力 效能: 指药物产生的最大效应。反映药物内在活性,按与受体结合后产生的效应，将药物分为： 激动药 部分激动药 拮抗药,（四）受体药物类型,一、激动药（完全激动药） 与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性，与受体结合能产生最大效应（Emax）。 如：去甲肾上腺素与受体结合能引起血管收缩、血压升高,具有较强的亲和力而无内在活性。与受体结合非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应 如阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香

14、碱的作用，表现出胃肠道平滑肌松驰等 拮抗剂按作用性质可分为竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂,二、拮抗药,1.竞争性拮抗剂 拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体 拮抗作用是可逆的 随拮抗剂浓度增加,激动剂A的累积浓度效应曲线平行右移 斜率和最大效应不变,有竞争性拮抗药时， 激动药的量效曲线,2.非竞争性拮抗剂 与受体结合后妨碍激动药与特异性受体结合，共价键结合结合牢固，分解慢或是不可逆的 不断提高激动药浓度也不能达到单独使用激动药时的最大效应 非竞争性拮抗药可使激动药的量效曲线右移,斜率和最大效应降低,有非竞争性拮抗剂时 激动剂的量效曲线,亲和力较强，内在活性弱，具激动药和拮抗药双重特性 单用时

15、，产生较弱的激动效应 若与激动药合用，二药浓度均很低时，部分激动药发挥激动效应，并随着浓度增大而增强，达一定浓度后，则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗作用，需增大激动药的浓度才能达到最大效应 合用时，小剂量激动，大剂量拮抗,三、部分激动药,激动药、部分激动药量效曲线图,（五）受体调节,受体自身调节：受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和力变化 下调：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。异丙肾上腺素 疗效下降（耐受性） 上调：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。普萘洛尔 敏感性增强（反跳） 同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身受体发生变化 异种调节：配体作用于其特异性受体，使另

16、一种受体发生变化,（六）药物 - 受体学说,要点： 药理效应的大小与药物占领受体的数量 成正比 药物与受体的相互作用是可逆的 药物浓度与效应服从质量作用定律 适用于激动剂,1.占领学说 (1926年),2.速率学说(1961年) 要点： 药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数(k1)和解离速率常数(k2)有关。 激动剂的k2值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k2值小，解离慢。 缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用,要点： 受体有两种状态，既静息态(R)和活化态(R*)，二者可互变。 激动剂主要与R*结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动剂与R*及R

17、均有一定的结合。 与R*结合可产生效应，与R结合则不产生效应。,3.二态学说,（七） 跨膜信号传递,1、受体类型 细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。 胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。 胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体（也存在于细胞质内）。,根据受体存在的标准分为：,根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点等又分为： 离子通道受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 细胞因子受体 其他酶类受体,它们是直接连接离子通道的受体，起着快速的神经转导作用。 神经元上的离子通道： 配体门控离子通道 Li

18、gand-gated ion channel 电压门控离子通道 Voltage-gated ion channel N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道 离子通道有Na+, K+, Ca2+等通道,离子通道受体：ionotropic receptor,是通过G蛋白连接细胞内效应系统的受体 a, b, D, 5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体：G-protein coupled receptors,它们是结合细胞内蛋白激酶的膜受体。 胰岛素 上皮细胞生长因子(EGF) 血小板衍生的生长因子(PDGF) 转化生长因子b (TGF b) 胰岛素样生长因子(IGFs) 等受体属于具有酪氨酸激酶活性的受体。,酪氨酸激酶受体：tyrosine kinase-linked receptors,一些小的亲脂激素可跨膜扩散，而后与胞质内或核内的胞内受体相互作用，产生的激素受体复合物结合到DNA上，进而影响某些基因的转录,细胞内受体 intracellular receptor,受体后的细胞内信号转导,第一信使：激素、递质、细胞因子 （细胞外，与