药物化学-chapt-5-麻醉药

1、麻醉药发明之前的外科手术,华佗 （公元200年）,上臂手术 分离注意力 （公元1205年）,酒精麻醉 （中世纪）,第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）,无 痛,用于门诊手术,辞源注解,麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉 醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。 麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。,麻醉药发展史 扁鹊毒酒：麻醉剂； 神药：催醒(analeptic)药 华佗麻沸散 西欧古代也曾用罂栗、曼陀罗、曼德拉草（mandaragora）和酒精进行麻醉。,A、罂粟 （鸦片）,B、古柯 （可卡因）,C、毒马

2、钱 （箭毒）,1846年乙醚麻醉成功。 1884年开始使用可卡因。 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。 1923年环己巴比妥应用于临床。 1933年硫喷妥钠应用于临床。 1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。 1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。 1956年丙泮尼地，羟丁酸钠1956、氯胺酮1962、依托咪酯1972、丙泊酚1977先后用于临床麻醉。丁卡因1930、利多卡因 1944、布比卡因1960、罗哌卡因1988,维库溴铵,依托咪酯,丙泊酚,麻醉药,全身麻醉药,局部麻醉药

3、,第五章 麻醉药(Anesthetic Agents）,麻醉药的作用和分类,（General Anesthetics）,（Local Anesthetics）,一 吸入性麻醉药,二 静脉麻醉药,通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体如（1）氧化亚氮（N2O）（2）醚类，如乙醚 （3）脂肪烃类，如环丙烷、氯仿 （4）氟代烃类，如氟烷,根据给药途径不同，可分为,第一节 全身麻醉药,吸入性麻醉药的性质与麻醉作用之间的关系,结构非特异性药物，作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，与其化学结构或化学性质并无直接联系,吸入给药,肺部,血液,脑部,经过交换,转运,发挥作用,过 程,扩散,分布到,进入

4、,脂溶性越高, 麻醉作用越强,作用机制,溶于膜脂质层,脂质分子排列紊乱,膜蛋白质及离子通道构象和功能改变,抑制神经细胞除极化,阻断神经冲动的传递,麻醉,干扰递质门控的抑制性氨基酸受体-离子通道复合物功能，其中与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物的作用,最小肺泡浓度(minimum alveolar concentration，MAC) 在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度。越低，药物的麻醉作用越强 血/气分布系数 是指血药浓度与肺泡气体浓度达平衡时的比值。分布系数大，血药浓度上升慢，诱导期较长,停药后恢复也较慢 脑/血分布系数 指脑中药物浓度与血药浓度达平衡时的比

5、值, 系数大的药物作用强,吸入性麻醉药物比较,第二节、局部麻醉药的发展 Development of local anesthetics,1.对可卡因的认识和分析阶段 2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3.普鲁卡因的合成和研究阶段 4.局部麻醉药的新药研究和发展,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物,在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛.,1.对可卡因的认识和分析阶段,在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。,1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).,1884年 Cocaine作为局麻药正式应 用于临床。,Wi

6、llstatter确定了Cocaine化学结构,无麻醉作用,1915年Nobel prize,2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段,人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯 佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。,奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐， 则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。,3.普鲁卡因的合成及研究阶段,第三节、局部麻醉药的结构类型 Chemical structures of local anesthetics,对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类,1.对氨基苯甲酸酯类,P

7、rocaine的结构改造 水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短,苯环上的变化,位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强,氨基侧链的变化,碳链的变化,2.酰胺类,3.氨基酮类,如何制备？,4.氨基醚类,5.氨基甲酸酯类,第四节、典型药物,性质：,水解性：,酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。,芳伯胺的性质：,碱性：,The preparation of procaine hydrochloride,原料的合成：,体内代谢,. 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可由尿排出，或形成结合物后排出 后者3

8、0%随尿排出 .其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出 临床应用： 盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无 成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外 麻醉和局部封闭疗法。,盐酸利多卡因 Lidocaine hydrochloride,The synthesis of lidocaine hydrochloride,代谢途径：,Lidocaine在体内大部分经肝脏代谢。,Lidocaine的临床应用,第五节、局部麻醉药的构效关系 Structure-Activity Relationships of Local Anesthetics（SAR）,第五节、局部麻醉药的作用机理 Action m

9、echanism of Local Anesthetics,能够阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。,1局麻作用 （1）一般规律：神经纤维末梢、神经节、中枢突触最敏感； 无髓比有髓纤维敏感，细比粗纤维敏感。 （2）麻醉顺序：痛觉冷、温、触觉压觉运动麻痹 恢复顺序相反 2. 麻醉机制 正常冲动形成：静息电位，冲动到达，Na+内流，K+外流 去极化动作电位扩布传导。 局麻药穿入胞膜，在膜内侧阻止Na+通道抑制动作电位 阈电位、去极化速度 、动作电位、传导速度 不应

10、期神经细胞丧失兴奋性和传导性,药理作用,钠通道的结构模拟图,局麻药的作用机制是：稳定细胞膜，降低细胞膜对Na+的通透性，阻断Na+通道，阻滞Na+内流，阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导。,思考题：,1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁 2.简述局麻药的SAR？ 3.普鲁卡因有哪些性质？ 4.普鲁卡因、利多卡因的合成？,麻醉分期,麻醉分期 随着麻醉药在体内浓度的增加，麻醉作用亦发生相应的由浅入深的过程。为了取得满意的麻醉效果，避免意外事故，熟悉和掌握全麻药的麻醉分期(麻醉深度)十分必要。 一般人为地将麻醉过程分为三期（有的分四期），但各期间并无明显界限。 主要

11、分期指标意识、感觉、呼吸次数与深浅、血压高低、脉搏次数与性质、瞳孔大小、角膜反射有无、骨骼肌张力变化等，作为判断各期的指征。,（三）麻醉分期,第一期 诱导期 又分为镇痛期和兴奋期。 镇痛期 (随意运动期): 指从麻醉给药开始，至意识消失为止。此期主要是网状结构上行激活系统和大脑皮层受抑制。动物只是痛觉的迟钝，但意识尚有，呈现有意识的活动。,（三）麻醉分期,兴奋期 (不随意运动期): 指从意识丧失开始，此期大脑皮层功能抑制加深，使皮层下中枢失去大脑皮层的控制与调节，动物表现不随意运动性兴奋、嘶鸣、挣扎、呼吸极不规则，兴奋期易发生意外事故，不宜进行任何手术。 此时动物已失去意识，但仍未进入麻醉程度

12、，出现无意识的不随意动作，兴奋、挣扎、呼吸不规则、脉搏频数、血压升高，瞳孔扩大，肌肉紧张等。 处于镇痛期与兴奋期合称诱导期。,（三）麻醉分期,第二期 外科麻醉期: 指从兴奋转为安静、呼吸转为规则开始，麻醉进一步加深，大脑、间脑、中脑、桥脑依次被抑制，脊髓机能由后向前逐渐抑制，但延髓中枢机能仍保持。 据麻醉深度可分为浅麻醉和深麻醉，兽医临床一般宜在浅麻醉期进行手术。 注意：呼吸、心跳、体温等,（三）麻醉分期,浅麻期 痛觉、意识完全消失，肌肉松弛、呼吸浅表均匀、痛觉反射完全消失；角膜反射和趾反射还存在。可进行一般外科手术。 深麻期 动物出现以腹式的呼吸，角膜反射和趾反射也消失，舌脱出口而不能回缩。接近麻痹程度。,（三）麻醉分期,第三期 麻痹期 (中毒期)及苏醒期: 麻痹期 指从呼吸肌完全麻痹至循环完全衰竭为止为麻痹期。麻痹期表明延脑已经麻痹。外科麻醉禁止达到此期。 苏醒期 麻醉后到苏醒为苏醒期，按与麻醉相反的顺序逐渐进行。,表面麻醉：又称粘膜麻醉。用于粘膜表面，借助药物穿透力，使粘膜下的感觉神经末梢麻醉。常用于五官科手术。 浸润麻醉：将药物注射于手术部位的皮内、皮下、粘膜下或深部组织中，使其浸润感觉神经末梢，产生局部麻作用。用于表浅小手术。