自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)

1、自体免疫肝炎诊断和治疗协议(2015年)中国医学会肝病学分会中国医学协会灭火器中国医学会传染病学分会一、概述自身免疫肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是由对肝细胞的自身免疫反应介导的肝实质炎症，其特点是血清自身抗体阳性，高免疫球蛋白g和/或gamma球蛋白血症，肝组织学中的界面肝炎，如果不治疗的话，会引起肝硬化，肝功能衰竭。AIH一般表现出多种临床特征，包括慢性、隐匿性、急性发作，甚至急性肝功能衰竭。上世纪60、80年代，多项临床研究证实，免疫抑制剂治疗可以显着改善AIH患者的生化指标和临床症状，逆转肝纤维化，显着提高患者的预后和生活质量。随着自身抗体和肝脏活检组织学检查

2、的广泛进行，我国AIH患者检出率逐年增加。AIH作为非易病性肝病的重要组成部分出现，受到我国消化系统及肝病学界专家和临床医生的关注。为了进一步规范中国自身免疫性肝炎的诊断和治疗，中国医学会肝病学分会、中国医学会消化系统及中国医学会感染学分会组织了国内相关专家，制定了自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）。这项协议旨在帮助医生在AIH诊断和治疗中做出合理的决策。临床医生应充分掌握该病的临床特点和诊断要点，仔细分析个别病例的具体病情，制定全面合理的诊疗方案。该协议使用建议的意见评级评估、开发和评估(GRADE)系统来评估循证医学证据的质量(见表1)和建议的强度等级(见表2)。二、力学女性容易得A

3、IH，男女比例约为1: 4。AIH分布在世界各地，可以发生在所有年龄组，但大部分患者都在40岁以上。最近在我国进行的全国范围的回顾调查(选定患者年龄在14岁以上)显示，AIH的峰值年龄为51岁(范围：14 77岁)，89%是女性患者。北欧白人的平均年发病率为1.07 1.9/100 000，患病率为16.9/100 000，阿拉斯加居民的患病率为42.9/100 000。丹麦全国进行的流行病学调查显示，年发病率为1.68/100 000，AIH的发病率逐年上升(4)。亚太地区的患病率在4 24.5/100 000之间，年利率在0.67 2/100 000之间。目前我国还缺乏AIH流行病学研究资

4、料。三、诊断(a)临床症状AIH的临床特点多种多样，大部分AIH患者隐瞒病情，一般表现为慢性肝病。最常见的症状是困倦、无力、全身不适等。身体检查可以发现肝台、脾脏、腹水等迹象，有时还可以看到周围水肿。约三分之一的患者已有肝硬化症状，一些患者选择了食道静脉曲张破裂引起的呕吐血，黑便。部分患者可能伴有发烧症状。10% 20%的患者没有明显的症状，只有在就诊时意外发现血清氨基转移酶水平升高。这些无症状患者与有肝硬化风险的患者相似。AIH可能是怀孕或分娩后的第一个发病病例，产妇和婴儿的安全需要早期诊断和及时治疗。约25%的AIH患者表示急性发作，可能发展为急性肝功能衰竭。有些患者的AIH状态会发生波动

5、或间歇性发作，临床和生化异常会自行缓解，甚至在一定时间内完全恢复，但之后又会复苏。这种情况需要引起高度的关注，因为他们的肝组织学仍然是慢性炎症的持续活动，不是可以进展到肝纤维化的及时处理。AIH包括桥本甲状腺炎(10% 23%)，糖尿病(7% 9%)，炎症性肠病(2% 8%)，风湿性关节炎(2% 5%)，干燥AIH和其他自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮，是一种独立的疾病类型，同时，如果可以按主要疾病类型处理，糖皮质激素剂量主要用于控制疾病活动。(b)实验室检查1.血清生化AIH的代表性血清生化异常主要包括肝细胞损伤型变化，血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性提高，血清

6、碱性磷酸酶(ALP)和-谷他霉素转移酶(GGT)要注意，血清氨基转移酶水平不能准确反映肝内炎症情况。血清氨基转移酶水平正常或轻微异常不一定与肝内轻微或活动性疾病相同，或完全排除AIH诊断。病情严重或急性发作时，血清胆红素水平可能会大幅增加。免疫学检查(1)血清免疫球蛋白免疫球蛋白G(IgG)和/或-球蛋白的增加是AIH特征的血清免疫学变化之一。血清IgG水平反映了肝内炎症活动程度，免疫抑制治疗后可以逐渐恢复正常。因此，该指标不仅对AIH的诊断，而且对检查治疗响应有很大的参考价值，应在初步及治疗追踪过程中进行常规测试。血清IgG水平正常范围大，部分(5% 10%)患者基本IgG水平低，在疾病活动

7、中IgG水平提高，但仍处于正常范围，治疗后检测结果显示IgG水平明显下降。IgG4是IgG的4个子集之一，占正常血清IgG的5%，抗原亲和力下降，缺乏结合C1q补体的能力。如果血清IgG4大于正常值(135 mg/dl)，IgG4相关疾病可以作为IgG4相关硬化性胆管炎的血清诊断标准之一，但在AIH中的价值还不明确。AIH患者的血清IgM水平一般正常，血清IgA水平有时增加。(2)自身抗体和打字大多数AIH患者的血清中有一种或多种高粘自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。在疾病过程中，抗体效价可能发生波动，但自身抗体效价不能明确反映疾病的严重性。根据自身抗体，aih可以分为抗核抗体(AN

8、A)和/或抗平滑根抗体(ASMA)或抗间可溶抗原抗体(an-SLA)阳性的1型AIH。肝肾微粒体抗体-1型(抗LKM-1)和/或抗肝细胞溶质抗原-1型(抗LC-1)阳性者为2型AIH。实际上，70%-80%的AIH患者为ANA阳性，20%-30%为ASMA阳性(国内报道阳性率比欧洲和美国多)，ANA和/或ASMA阳性者可能达到80%至90%。ana和ASMA是非管组织特异性自身抗体，如果高逆转度呈阳性，则支持AIH诊断，如果低逆转度呈阳性，则针对各种肝病和正常人。间接免疫荧光法(IIF)表明，ana的细胞或组织切片荧光模式(核型)通过核均质、多核点、微粒子和两种或两种以上模式的混合稍微常见。A

9、IH中未发现其他荧光模式的临床意义。ASMA与多种细胞骨架成分(包括微丝、微管和中间丝反应)一起，ASMA的主要目标抗原是微粒体中的微动蛋白，可分为G-肌动蛋白和F-肌动蛋白两部分。高逆抗F-肌动蛋白诊断AIH特异性较高。研究表明，asma (1: 80)和抗肌动蛋白抗体(1: 40)与1型AIH患者的血清生化和组织学疾病活动图有关，预示治疗失败的概率更高。ana是具有多种检测方法的自身抗体组的总称，通过多种方法报告的结果可能有很大的差异。目前，ANA和ASMA测试建议使用IIF作为首选方法，测试结果建议显示为增量值。在我国，自身抗体检测结果主要存在两种稀释剂，不同系统之间的结果之间没有一定的

10、对应关系。ana和ASMA滴度越高，与自身免疫疾病的相关性越大。ANA阳性或阴性，但疑似自身免疫性肝病的患者，最好进一步检测dsDNA、SSA/SSB、gp210、sp100等ANA的特定抗体，帮助临床诊断和鉴别诊断。抗剂SLA对AIH有高诊断特异性，国内外其特异性接近100%，但检出率低的我国多器官自身免疫肝病的回顾性调查显示，只有6%(16/248)的患者是比欧美普通报道(30%左右)明显低的抗剂SLA阳性。反SLA质子往往同时存在ANA。据报告，SLA在一定程度上可能具有致病性，这种抗体阳性与炎症严重、进展快、容易复发的特点有关。我国研究表明，AIH患者对SLA表位有一定的t细胞免疫反应

11、，与肝细胞损伤的严重程度有关。因此-有人建议将SLA质子分类为3型AIH，但国际学界还存在争议。一些AIH患者(约3%-4%)为抗-LKM-1和/或抗-LC-1阳性，可以诊断为2型AIH。抗LKM-1阳性患者通常是ana和SMA阴性，因此通过抗LKM-1检查可以避免AIH误诊。抗LKM-1的目标抗原为细胞色素P450 2D6，CD4和CD8 T细胞对自身抗原的存在在AIH患者的肝脏内检测。LC-1识别的目标抗原是氨甲基转移酶-环化脱氨剂。在10% 2型AIH患者中，lc-1是唯一可检测的自身抗体，抗LC-1与AIH的疾病活动和进展有关。此外，对于那些仍然以传统的自身抗体阴性怀疑AIH的患者，最

12、好检测其他自身抗体，如非典型的核周型抗荷球细胞质抗体(pANCA)、抗唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)。肝脏组织学检查肝组织学对AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织检查的临床意义如下：(1)能明确诊断和准确评估肝病的分类和分期。(2)许多自身抗体阴性患者(约10%-20%)的血清IgG和/或-球蛋白水平没有明显增加，肝脏组织学检查可能是唯一的依据；(3)有助于与其他肝病(如药物性肝损害、肝豆状核变性等)识别，并明确确认是否与其他自身免疫性肝病(如PBC或PSC)有重叠。(4)有助于判断适当的停止时间。(。肝组织学仍有轻微界面炎的患者停用免疫抑制剂后，80%以上会复发。因此，最好对所有要治疗AI

13、H的患者尽可能通过肝组织学检查进行明确的诊断。AIH特征的肝组织学表现包括界面肝炎、淋巴细胞浸润、肝细胞玫瑰环等变化、淋巴细胞渗透现象、小叶中央坏死等。(1)界面肝炎文管部位的炎症导致文管部位或纤维之间相邻的肝细胞坏死，称为界面肝炎，界面肝细胞有单个或小的群集坏死，脱落，小叶界面变成“虫蛀”，被称为肿块般的坏死。炎症细胞沿着受损的界面扩展到小叶，严重时会导致桥接坏死。根据界面破坏范围和渗透深度，轻度、中度和重度界面肝炎，轻度：局部或少数门区域损伤；正常：50%的门区域或纤维间距损坏50%的门区域或纤维间距损坏。中重度界面肝炎支持AIH的诊断。界面肝炎是AIH的组织学特征之一，但特异性不高，轻度

14、界面肝炎也可能存在于其他慢性肝病，如病毒性肝炎、药物性肝损害、威尔逊病等。(2)淋巴-浆细胞浸润AIH患者肝组织门及其周围浸润的炎性细胞主要是淋巴细胞和浆细胞。浆细胞浸润是AIH的另一个特征组织学变化，主要见于门区和界面，有时也出现在传单上。但浆细胞缺乏不能排除AIH的诊断，约三分之一的AIH患者可能表现为血细胞稀少甚至缺乏。AIH的浆细胞主要是细胞质IgG阳性，少量是IgM阳性(PBC的浆细胞是IgM主任)。(3)肝细胞像“玫瑰环”一样发生变化(hepatic rosette formation)肝细胞呈现“玫瑰环”等变化，是指由多个水样变质的肝细胞形成的假线结构。中央有时看到像玫瑰戒指一样

15、延伸的毛细管，周围有淋巴细胞包裹，一般在界面炎周围发现。(4)磨损现象入口现象是淋巴细胞进入肝细胞细胞质，在活动性边界炎部位发现更多的组织学表现。我国的研究表明，65%的AIH患者出现入口现象，比其他慢性肝病患者明显高，与AIH肝内炎症及纤维化程度有关。入淋巴细胞主要是CD8 T细胞，诱导肝细胞凋亡。(5)小叶中央坏死研究表明，17.5%的AIH患者会在肝脏活检组织中引起小叶中心(第三区)坏死，这可能是AIH急性发作的征兆之一。可能单独出现，也可能伴有界面肝炎或更重的文官厅炎症。患者常伴有高胆红素血症，及时的免疫抑制疗法缓解后小叶中央坏死可能完全消失。(c)诊断标准临床上原因不明的肝功能异常和

16、/或肝硬化的所有年龄和性患者都要考虑AIH的可能性。国际自身免疫肝炎组(ia ihg)于1993年制定了AIH技术诊断标准和诊断集成系统，并于1999年更新(表3和表4)。1999年更新的积分系统根据患者是否接受过糖皮质激素治疗，分为治疗前和治疗后的分数。治疗前评分中，临床表现为7分，实验室检查为14分，肝组织病理学为5分，诊断为16分，10 15分是可能的诊断，低于10分可以排除AIH诊断。治疗后分数除上述项目外，还包括患者对治疗反应(完全或复发)的分数，诊断分为18分，12 17分为可能的诊断。该系统主要适用于具有复杂征兆的患者的诊断，主要用于临床研究。包括983名患者在内的6例研究的meta分析结果显示，89.8%的诊断准确度。该系统在确定“确定AIH”和胆汁淤积性肝病(PBC和PSC)时具有更好的特异性。综合诊断点系统在诊断AIH时灵敏度和特异性很好，但更复杂，很难在临床实践中全面推进。考虑到这一点，IAIHG在2008年提出了AIH简化诊断集成系统(表5)。简化诊断集成系统分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学变化和病毒性肝炎排除等4个部分，每个成分最多2分，共8分。第6点是“可能”AIH是。点7点可以诊断AIH。在我国对405名慢性肝病患者(其中1型AIH患者127人)的